Фармакодинамика: действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от других противосудорожных средств.
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличаемся от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов, вызванных цинком и бета-карболинами через ГАМК- и глицин-зависимые каналы. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином. и возбуждение глутаматных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты: леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.
Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный выброс /фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией: эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали более 50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000мг в 2 приема в течение 12-14 недель, составило 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, получавших плацебо.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60мг/кг/сутки в 2 приема. 44,6% пациентов, получавших леветирацетам. и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали более 50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и у 7,2% по крайней мере в течение 1 года.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес. составляла 20мг/кг/сутки в 2 приема с последующим титрованием до 40мг/кг/сутки, для младенцев и детей от 6 мес. до 4 лет - 25мг/кг/сутки в 2 приема с последующим титрованием до 50мг/кг/сутки.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня более 50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-электроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24ч. Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам. и 19,6% - в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и 7,8% - в течение 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте старше 6 месяцев.
Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией: эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с контролируемым высвобождением) в дозе 400-1200мг/сутки или леветирацетамом в дозе 1000-3000мг/сутки. Продолжительность лечения составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: -7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовали припадки в течение 12 месяцев (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% - карбамазепин соответственно).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические лекарственные средства могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией: эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо- контролируемого исследования продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000мг/сутки в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 месяцев и 21% пациентов - в течение 1 года.
Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией: эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000мг для взрослых и подростков или 60мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали более 50% уменьшение частоты припадков в течение недели.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонические припадки по крайней мере в течение 6 месяцев и 31,5% - в течение 1 года.
Фармакокинетика: леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию на основании дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношения слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4ч после приема последнего). Взрослые и подростки: после приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%.
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.
Cmax обычно составляет 31 и 43мкг/мл после соответственно однократного приема 1000мг и приема 1000мг препарата два раза в сутки.
Степень абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Данные о распределении у человека отсутствуют.
Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (менее 10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы.
Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).
Прочие не идентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы.
Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена. Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.
Период полувыведения у взрослых составляет 7±1ч и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96мл/мин/кг. Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.
Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита - наряду с клубочковой фильтрацией - путем активной канальцевой секреции.
Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пожилые: период полувыведения у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения.
Почечная недостаточность: кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина.
У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1ч в течение самой процедуры. В течение обычного 4-часового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени: у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью.
Дети в возрасте 4-12 лет: после однократного приема препарата в дозе 20мг/кг период полувыведения у детей 4-12 лет составляет 6ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.
После длительного приема препарата в дозе 20-60мг/кг/сутки абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Cmax достигается в течение 0,5-1ч. Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5ч. Кажущийся клиренс - 1,1мл/мин/кг.
Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет: после однократного приема препарата в виде раствора для приема внутрь с дозировкой 100мг/мл в дозе 20мг/кг леветирацетам у детей с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 4 лет быстро всасывается, Cmax в плазме достигается через 1ч. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что период полувыведения у данной категории пациентов короче (5,3ч), чем у взрослых (7,2ч), а кажущийся клиренс выше (1,5мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96мл/мин/кг).
В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет кажущийся объем распределения и кажущийся клиренс сильно зависели от массы тела (последний с увеличением массы тела повышался). Возраст также оказывает влияния на оба параметра. Данный эффект наиболее выражен у маленьких детей и постепенно снижается по мере взросления, полностью исчезая в возрасте 4 лет.
В обоих анализах популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс леветирацетама повышался на 20%, если его применяли с противосудорожными средствами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов.