Инструкция по применению Витракви капсулы 100мг

Действующее вещество: Ларотректиниба сульфат 122,85 мг в пересчете на ларотректиниб 100 мг. Вспомогательные вещества: оболочка капсулы (титана диоксид, желатин, синие чернила), чернила на капсуле (шеллак, краситель алюминиевый лак индигокармина (Е 132), титана диоксид, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, диметикон).

Препарат Витракви® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NТRК), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.

Лечение препаратом Витракви® следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRК в пробе опухоли до начала лечения с применением препарата Витракви®. Присутствие слияния гена NТRК в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения Витракви®. Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуется проглотить капсулу целиком, запивая водой. Капсулу не следует открывать, жевать или измельчать. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Витракви® для взрослых составляет 100 мг. Препарат принимается перорально, два раза в день до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности. Дети. Расчет дозы должен производиться на основании площади поверхности тела. Максимальная разовая доза препарата 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/кв.м два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. В случае пропуска дозы, пациенту не следует восполнять пропущенную дозу. Следует принять следующую дозу препарата в обычное время. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу. Коррекция дозы. В случае всех нежелательных реакций 2-ой степени целесообразно продолжить лечение, при этом рекомендуется тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности. Пациенты с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 2-ой степени должны наблюдаться с проведением лабораторных анализов уровня активности ферментов каждые 1-2 недели после выявления токсичности 2-ой степени до момента ее разрешения, чтобы установить необходимость прерывания приема препарата или уменьшения его дозы. В случае нежелательных реакций 3-ей или 4-ой степени: •приостановите прием препарата Витракви® до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов нежелательной реакции. Возобновите прием препарата в следующей скорректированной дозе, рели реакция разрешилась в течение 4-х недель; •полностью отмените прием препарата Витракви®, если-иежедатздыщя реакция не разрешилась в течение 4-х недель. Рекомендуемые коррекции дозы препарата Витракви® в случае нежелательных реакций: Коррекция дозы: Первая: Взрослые и подростки с площадью поверхности тела не менее 1,0 кв.м -75 мг внутрь два раза в сутки; Дети с площадью поверхности тела менее 1,0 кв.м -75 мг/кв.м внутрь два раза в день. Вторая: Взрослые и подростки с площадью поверхности тела не менее 1,0 кв.м -50 мг внутрь два раза в сутки; Дети с площадью поверхности тела менее 1,0 кв.м -50 мг/кв.м внутрь два раза в день. Третья: Взрослые и подростки с площадью поверхности тела не менее 1,0 кв.м -100 мг внутрь два раза в сутки; Дети с площадью поверхности тела менее 1,0 кв.м -25 мг/кв.м внутрь два раза в день*. * Пациенты детского возраста, получающие препарат в дозе 25 мг/кв.м внутрь два раза в день, должны продолжать лечение по этой схеме даже в том случае, если площадь поверхности их тела превысит 1,0 кв.м во время лечения. При третьей коррекции дозы максимальная доза должна составлять 25 мг/кв.м внутрь два раза в день. Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трех коррекций дозы, применение данного препарата необходимо отменить полностью. Совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами СYРЗА4. Совместное применение с сильными ингибиторами СYРЗА4. Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов СYРЗА4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок, с препаратом Витракви®. Если совместного применения с сильным ингибитором СYРЗА4 избежать не удается, дозу препарата Витракви® следует снизить на 50%. По прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора прием препарата Витракви® может быть возобновлен в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения ингибитором СYРЗА4. Пациенты с нарушением функции печени. Следует снизить начальную дозу препарата Витракви® на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Пожилые пациенты. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к ларотректинибу и/или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 3-х лет. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат Витракви® во время беременности. Лактация. Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения. Фертильность. Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность. Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать возможность повреждения плода при назначении препарата Витракви® беременным. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Витракви®. Мужчинам репродуктивного возраста и небеременным женщинам-партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви® и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы.

Фармакодинамика. Механизм действия. Ларотректиниб является аденозинтрифосфат(АТФ)-конкурентным и селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (ТRК), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков ТRК, включающее ТRКА, ТRКВ и ТRКС, которые кодируются генами NTRК1, NТRК2 и NТRКЗ, соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал ТRКА, ТRКВ и ТRКС со значениями IС50 между 5-11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков ТRК, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка ТRК. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NТRК1, NTRК2 и NTRК3, приводят к образованию онкогенных слитых белков ТRК. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов ТRК. Фармакодинамические эффекты. Электрофизиология сердца. У 36 здоровых взрослых пациентов, получавших однократные дозы в диапазоне от 100 до 900 мг, Витракви® не увеличивал интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (Сmах), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг два раза в день во время пребывания в стационаре. Укорочение QTсF наблюдалось при дозировании Витракви®, с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после Сmах, со средним геометрическим уменьшением QТсF от базовой линии -13,2 мс (диапазон от -10 до -15,6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена. Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность Витракви® были изучены в трех многоцентровых, открытых клинических исследованиях в одной группе у взрослых и детей, больных раком. На данный момент исследования продолжаются. Пациенты с задокументированным слиянием гена NТRК и без него были допущены к участию в исследовании 1 и 3 (SСOUT). Пациенты, включенные в исследование 2 (NАVIGАТЕ), должны были иметь рак, положительный по слиянию TRК. Объединенный набор данных первичного анализа эффективности включает данные 192 пациента с раком, положительным по слиянию TRК, зарегистрированных в трех исследованиях, у которых было поддающееся измерению заболевание, оцененное с помощью RЕСISТ вер. 1.1, первичной опухолью за пределами ЦНС, и которые получили, по меньшей мере, одну дозу ларотректиниба. Эти пациенты должны были получить предварительное стандартное лечение, соответствующее их типу опухоли и стадии заболевания, или которые, по мнению исследователя, должны были бы подвергнуться радикальной операции (такой как ампутация конечности, фациальная резекция или процедура, вызывающая паралич) или маловероятно смогли бы перенести или получить клинически значимое преимущество от доступного стандартного лечения в условиях прогрессирующего заболевания. Основными показателями эффективности были общая частота ответа (ОЧО) и длительность ответа (ДО), как определено заслепленным независимым комитетом по рассмотрению (Вlinded independent Review Соmmitее - BIRC). Кроме того, 33 пациента с первичными опухолями ЦНС и измеримым заболеванием на начальном этапе проходили лечение в исследовании 2 (NАVIGАТЕ) и в исследовании 3 (SСОUT). 32 из 33 первичных пациентов с опухолями ЦНС ранее проходили лечение рака (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и (или) предшествующая системная терапия). Реакции опухоли оценивались исследователем с использованием критериев RАNО или RЕСISТ вер. 1.1. Идентификация генов слияния NTRK полагалась на молекулярные методы испытаний: секвенирование нового поколения (NGS), используемое для 196 пациентов, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RТ-РСR), используемая для 12 пациентов, флуоресцентная гибридизация in situ (FISН), используемая для 14 пациентов, и Nanostring, Sanger seguencing, Сhromosome Мicroarray, используемые для 1 пациента. Исходные характеристики для объединенных 192 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRК были следующими: средний возраст 38 лет (диапазон 0,1-84 лет); 37% < 18 лет и 64% > 18 лет; 72% белых и 51% мужчин; и показатель общего состояния по шкале ЕСОG (Еаstern Сооperative Оncology Group - Восточная объединенная онкологическая группа) 0-1 (87%), 2 (11%) или 3 (2%). 92 % пациентов ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. Из них 73% ранее получали системную терапию с медианой предыдущих схем системного лечения, равной 1.27% всех пациентов ранее не получали системную терапию. Из 192 пациентов наиболее распространенными типами опухолей были саркома мягких тканей (25%), инфантильная фибросаркома (21%), рак щитовидной железы (15%), рак слюнной железы (11%), рак легких (8%). Исходные характеристики для 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС со слиянием гена NТRК, оцененными исследователем, были следующими: средний возраст 9 лет (диапазон 1,3-79 лет); 26 пациентов < 18 лет, 7 пациентов > 18 лет, 24 белых пациентов и 17 пациентов мужского пола; и показатель общего состояния по шкале ЕСОG 0-1 (28 пациентов) или 2 (4пациента). 32 (97%) пациента ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. В среднем была получена 1 схема системной терапии. Результаты анализа эффективности. Из-за редкости рака, положительного по слиянию ТRК, были исследованы пациенты с множественными типами опухолей с ограниченным числом пациентов с некоторыми типами опухолей, что вызывало неопределенность в оценке ОЧО для типа опухоли. ОЧО в общей популяции может не отражать ожидаемый ответ при конкретном типе опухоли. Во взрослой популяции (n=122) ОЧО составила 64%. В детской популяции (n=70) ОЧО составила 87%. Из 198 больных с широкой молекулярной характеристикой до прохождения лечения ларотректинибом, ОЧО у 95 пациентов, которые имели другие геномные изменения в дополнении к слиянию генов NТRК, составила 55%, и у 103 пациентов без других геномных изменений ОЧО составила 70%. Объединенная выборка пациентов для первичного анализа. Объединенная выборка пациентов для первичного анализа состояла из 192 пациентов и не включала первичные опухоли ЦНС. Медиана длительности лечения до прогрессирования заболевания составила 34,5 месяца (диапазон: от 1,6 до 58,5 месяцев) в соответствии с окончанием сбора данных в июле 2020 года. 79% пациентов получали Витракви® в течение 12 или более месяцев, а 66% получали Витракви® в течение 24 месяцев или более, причем последующее наблюдение продолжалось на момент проведения анализа. На момент анализа средняя продолжительность ответа составляла 34,5 месяцев (диапазон от 1,6+ до 58,5+), по оценкам 79% [95% ДИ: 72, 86] ответов длились 12 месяцев или дольше и 66% [95% ДИ: 57, 73] ответов продолжалиеь-24 месяца или дольше. 89% [95% ДИ: 85, 94] пациентов, получавших лечение, были живы через год после начала терапии и 82% [95% ДИ: 76, 88] пациентов через два года, когда медиана общей выживаемости еще не была достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 33,4 месяца на момент анализа, с выживаемостью без прогрессирования составила 67% [95% ДИ: 60, 74] через один год и 57% [95% ДИ: 49, 65] через два года. Средним изменением размера опухоли в объединенной выборке пациентов для первичного анализа было уменьшение на 70%. Пациенты с первичной опухолью ЦНС. На момент окончания сбора данных из 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС подтвержденный ответ наблюдался у 8 пациентов (24%), у 3 из 33 пациентов (9%) наблюдался полный ответ и у 5 пациентов (15%) - частичный. У 2 дополнительных пациентов (6%) наблюдался еще не подтвержденный частичный ответ. Еще у 20 пациентов (61%) наблюдалось стабильное заболевание. У трех пациентов (9%) наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент окончания сбора данных длительность лечения составляла от 1,2 до 31,3 месяца, которое продолжалось у 18 из 33 пациентов, причем один из указанных пациентов получал лечение после прогрессирования. Фармакокинетика. У больных раком, получавших капсулы Витракви пиковые уровни ларотректиниба в плазме (Сmах) были достигнуты примерно через 1 час после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней с системным накоплением в 1,6 раза. При рекомендованной дозе 100 мг, принимаемой два раза в день, среднее арифметическое равновесного состояния Сmах и суточная АUС у взрослых составляли 914 ± 445 нг/мл и 5410 ± 3813 нг*ч/мл соответственно. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не является субстратом ни для ОАТР1В1, ни для ОАТР1В3. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует изоферменты СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19 или СYР2D6 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов данных изоферментов СYР. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует транспортеры ВСRР, Р-gр, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТР1В3, ВSЕР, МАТЕ1 и МАТЕ2-К в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих транспортеров. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. У здоровых взрослых добровольцев АUС ларотректиниба в форме раствора для приема внутрь была аналогична таковой при приеме капсул, при этом Сmах при применении раствора для приема внутрь на 36% выше. Сmах ларотректиниба была снижена приблизительно на 35% у здоровых субъектов, которым вводили Витракви® после приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий, и не было никакого влияния на Сmах и АUС после голодания в течение ночи. Влияние средств, повышающих рН желудочного сока, на ларотректиниб. Ларотректиниб обладает рН-зависимой растворимостью. Исследования in vitro показывают, что в объемах жидкости, имеющих отношение к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), ларотректиниб полностью растворим во всем диапазоне значений рН желудочно-кишечного тракта. Поэтому маловероятно, что на ларотректиниб влияют рН- модифицирующие агенты. Распределение. Средний объем распределения ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации препарата. Биотрансформация. Ларотректиниб метаболизировался преимущественно изоферментами СYРЗА4 и СYРЗА5 in vitro. После перорального введения однократной дозы в 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и О-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%). Выведение. Период полувыведения ларотректиниба в плазме больных раком, получавших 100 мг Витракви два раза в день, составлял приблизительно 3 часа. Средний клиренс (СL) ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой Витракви 100 мг. При пероральном приеме 100 мг ларотректиниба 58% от введенной дозы выводилось через кишечник, 39% почками. При внутривенном введении соответственно 35% и 53%. При внутривенном введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29%. Особые группы пациентов. Дети. На основании данных фармакокинетического анализа при введении 100 мг/кв.м 2 раза в день Сmах и АUС у детей от 1 до 3 месяцев были в 3 раза выше, чем у взрослых. У детей от 3 месяцев до 12 лет Сmах была выше, а АUС аналогична таковой у взрослых. Данные для детей от 1 месяца до 6 лет ограничены. Пациенты пожилого возраста. Есть ограниченные данные о пациентах пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени (Класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение АUС в 1,3, 2 и 3,2 раза соответственно. Сmах увеличивалось в 1,1, 1,1 и 1,5 раза. Пациенты с нарушением функции почек. При однократном введении 100 мг ларотректиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа, Сmах и АUС увеличивались в 1,25 и 1,46 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Обзор профиля безопасности. К наиболее часто (> 20%) регистрируемым нежелательным реакциям при приеме препарата Витракви® относились утомляемость, повышение уровня АЛТ, запор, головокружение, анемия, повышение уровня АСТ, рвота, тошнота и миалгия. Большинство нежелательных реакций характеризовались 1-ой или 2-ой степенью. Наиболее тяжелые зарегистрированные степени при приеме препарата Витракви® были определены в следующих случаях: при снижении числа нейтрофилов, повышении уровня АЛТ и АСТ до 4-ой степени; при анемии, увеличении массы тела, утомляемости, миалгии, нарушении походки, головокружении, тошноте, рвоте, мышечной слабости, парестезии, запоре и снижении числа лейкоцитов и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови до 3-ей степени. Полная отмена препарата Витракви® из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения и связанных с исследуемым препаратом, имела место у 2% пациентов (повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, мышечная слабость, тошнота, наружный кишечный свищ, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы). Большинство явлений, приводящих к снижению дозы, наблюдалось в первые три месяца лечения. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований у пациентов, получавших препарат Витракви®, классифицированы в соответствии с системно-органным классом (Медицинский словарь МеdDRА). Группы по частоте определены в соответствии со следующим принципом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушение походки, парестезия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - дисгевзия. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия, мышечная слабость. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, снижение числа нейтрофилов (нейтропения), снижение числа лейкоцитов (лейкопения). Отклонения в результатах лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - АСТ, АЛТ, увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела); часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных нежелательных реакций. Неврологические реакции. В общей базе данных по безопасности (N = 279), максимальной зарегистрированной степенью неврологической реакции была 3-я степень, которая наблюдалась у восьми (3%) пациентов и включала в себя головокружения, нарушения походки и парестезии (по 1% для каждой реакции). Реакции 2-ой степени были зарегистрированы менее чем у 6% пациентов, а большинство зарегистрированных случаев составили реакции 1 -ой степени. Случаев 4-ой степени зарегистрировано не было. Неврологические реакции, приводящие к коррекции дозы, включали в себя головокружение (6 пациентов), парестезию (2 пациента) и нарушение походки (2 пациента). Ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику. Повышение уровня трансаминаз. В общей базе данных по безопасности (N = 279), повышение уровня трансаминаз максимально зарегистрированной степени было представлено повышением уровня АЛТ до 4-ой степени у 2 пациентов (<1%) и повышением уровня АСТ до 4-ой степени у 1 пациента (<1%). Явления 3-ей степени в виде повышения уровня АЛТ имели место у семи пациентов (3%), а явления 3-ей степени в виде повышения уровня АСТ имели место у шести пациентов (2%). Большинство случаев повышения до 3-ей степени были кратковременными и появлялись во время 1 - 2 циклов лечения и разрешались до 1-ой степени к 3 - 4 циклам лечения. По 13 пациентов (5%) продемонстрировали повышение уровней АЛТ и АСТ 2-ой степени, а повышение уровней АЛТ и АСТ 1 степени наблюдалось у 57 (20%) пациентов и 51 (18%) пациента, соответственно. В большинстве случаев повышения уровня трансаминаз 1-ой и 2-ой степени состояние показателя не ухудшалось при продолжении лечения с нескорректированной дозировкой. Повышение уровней АЛТ и АСТ, приводящее к коррекции дозы, наблюдалось у 14 (5%) пациентов и 13 (5%) пациентов, соответственно. Аномальные значения лабораторных показателей. Лабораторно значимые нежелательные реакции, которые отвечают внутренним критериям НЛР (нежелательная лекарственная реакция), приводятся по отклонениям лабораторных показателей от нормы. Данные основаны на максимальной степени токсичности, зарегистрированной в ходе исследования, включая пациентов, у которых не было отмечено изменений по сравнению с базовой оценкой. Дополнительная информация по отдельным группам пациентов. Дети и подростки. Из 279 пациентов, получавших препарат Витракви®, 92 (33%) пациентов были в возрасте от 28 дней до 18 лет. Профиль безопасности в популяции пациентов детского возраста (<18 лет) согласовывался с таковым в популяции взрослых пациентов с точки зрения типов зарегистрированных нежелательных явлений. Большинство нежелательных реакций были 1-ой или 2-ой степени и разрешались без корректировки дозы или отмены приема препарата Витракви®. Такие нежелательные реакции, как рвота (42% в сравнении с 17% у взрослых), снижение числа лейкоцитов (20% в сравнении с 7% у взрослых), снижение числа нейтрофилов (29% в сравнении с 5% у взрослых) и повышение уровней трансаминаз (АЛТ: 37% в сравнении с 24% у взрослых и АСТ: 32% в сравнении с 22% у взрослых), были более частыми у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы в контексте с сопутствующей вирусной инфекцией и с повреждением костного мозга от предшествующей системной химиотерапии. Повышение уровня ферментов печени у детей в возрасте до 1 года может быть связано с незрелостью функции печени. Пациенты пожилого и старческого возраста. Из 279 пациентов в общей популяции для оценки безопасности, которые получали препарат Витракви®, 54 (19%) пациента были в возрасте > 65 лет и 13 (5%) пациентов были в возрасте >75 лет. Профиль безопасности у пожилых пациентов (> 65 лет) сопоставляется со схожим у более молодых пациентов (< 65 лет). Такие нежелательные реакции, как головокружение, нарушение походки, анемия и мышечная слабость чаще встречались у пациентов в возрасте > 65 лет.

Специфический антидот к препарату Витракви® неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом Витракви® должно включать в себя общие поддерживающие меры.

Влияние других лекарственных препаратов на ларотректиниб Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (СYР) ЗА, Р-гликопротеина (Р-gр) и белка резистентности к раку молочной железы (ВСRР). Одновременное применение препарата Витракви® с сильными ингибиторами СYР3А, ингибиторами Р-gр и ВСRР (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме. Совместное применение препарата Витракви® с сильными индукторами СYР3А и Р-gр (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме. Влияние ингибиторов СYР3А, Р-gр и ВСRР на ларотректиниб. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор СYР3А и ингибитор Р-gр и ВСRР) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели Сmах и АUС ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно. Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор Р-gр и ВСRР) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели Сmах и АUС ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза, соответственно. Влияние индукторов СYР3А и Р-gр на ларотректиниб. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор СYР3А и Р-gр) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало показатели Сmах и АUС ларотректиниба на 71% и 81% соответственно. Влияние ларотректиниба на другие лекарственные препараты. Влияние ларотректиниба на субстраты СYР3А. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата Витракви® (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели Сmах и АUС мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором СYР3А. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов СYР3А с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих препарат Витракви®. Если у пациентов, принимающих препарат Витракви® требуется одновременное применение данных субстратов СYР3А с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов СYР3А из-за нежелательных реакций. Влияние ларотректиниба на субстраты СYР2В6. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты СYР2В6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами СYР2В6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие. Влияние ларотректиниба на другие субстраты транспортных белков. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибиторов субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.Влияние ларотректиниба на субстраты ферментов, регулируемых РХR. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые РХR (например, семейство СYР2С и UGТ). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами СYР2С8, СYР2С9 или СYР2С19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие. Гормональные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции. 

Неврологические реакции. У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия. Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трех месяцев лечения. В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приема препарата Витракви®. Повышение активности трансаминаз. У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и АСТ. Большинство случаев повышения уровней АЛТ и АСТ произошло в первые 3 месяца лечения. Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и АСТ, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз прием препарата Витракви® временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку препарата Витракви® корректируют при возобновлении его приема. Совместное применение с индукторами СYР3А4/Р-gр. Следует избегать совместного применения сильных иди умеренных индукторов- СYР3А4/Р-gр с препаратом Витракви® из-за риска снижения эффективности действия. Контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме Витракви® и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения. Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнером, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви® и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом Витракви® не оказывает на них нежелательного воздействия.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.