Инструкция по применению Витракви раствор 20мг/мл 100мл

1 мл препарата содержит: Действующее вещество: ларотректиниба сульфат 24,6 мг в пересчете на ларотректиниб 20,0 мг. Вспомогательные вещества: вода очищенная, гидроксипропилбетадекс, ORA-SWEET (вода очищенная, сахароза, глицерол, сорбитол, ароматизатор цитрусовый, лимонная кислота, натрия дигидрофосфата дигидрат, метилпарагидроксибензоат, калия сорбат), натрия цитрата дигидрат, ароматизатор натуральный 231а12, ароматизатор натуральный 231а39, ароматизатор натуральный 936.0504U, ароматизатор FONATECH 936.1204U.

Препарат Витракви показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкизназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.

Лечение препаратом Витракви следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения с применением препарата Витракви. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения Витракви. Препарат также доступен в виде капсул, которые обладают эквивалентной биодоступностью при пероральном приеме. Капсулы можно использовать для замены раствора для приема внутрь при необходимости. Способ применения: Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуется применять раствор для приема внутрь перорально с помощью шприца объемом 1 мл или 5 мл или энтерально через назогастральный зонд. Для -доз ниже 1 мл следует использовать пероральный шприц объемом на 1 мл. Рассчитанный объем дозы следует округлить до ближайшего 0,1 мл. Для доз 1 мл и выше следует использовать пероральный шприц объемом на 5 мл. Объем дозы следует рассчитывать с точностью до 0,2 мл. При приеме через назогастральный зонд препарат Витракви не следует смешивать со смесями для кормления. Смешивание препарата со смесями для кормления может привести к закупорке трубки. Раствор для приема внутрь можно принимать вместе с едой или без нее, но не следует принимать раствор с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Инструкция по использованию перорального шприца: необходимо использовать подходящий пероральный шприц с маркировкой СЕ и адаптером для флакона (диаметром 28 мм): для объемов менее 1 мл следует использовать пероральный шприц на 1 мл с градуировкой 0,1 мл; для объемов 1 мл и более следует использовать пероральный шприц на 5 мл с градуировкой 0,2 мл; для открытия флакона необходимо нажать на крышку флакона и повернуть ее против часовой стрелки; далее необходимо вставить адаптер для флакона в горлышко флакона и убедиться, что он надежно закреплен; требуется взять пероральный шприц и убедиться, что поршень полностью нажат. Затем вставляется пероральный шприц в отверстие адаптера и переворачивается флакон вверх дном; пероральный шприц наполняется небольшим количеством раствора, для этого необходимо потянуть поршень вниз, затем нажать на поршень вверх, чтобы удалить пузырьки воздуха; затем следует потянуть поршень вниз до отметки, равной количеству необходимых мл; флакон необходимо перевернуть вверх и извлечь пероральный шприц из адаптера флакона; следует медленно надавить на поршень, направляя жидкость к внутренней стороне щеки, чтобы обеспечить естественное глотание; затем флакон следует закрыть оригинальной крышкой (оставив адаптер на месте). Инструкция по использованию назогастрального зонда: необходимо использовать подходящий назогастральный зонд для кормления: внешний диаметр назогастрального зонда для кормления следует выбирать в зависимости от характеристик пациента; кормление должно быть остановлено, а трубка промыта не менее 10 мл воды. для введения препарата через назогастральный зонд следует использовать подходящий шприц. Зонд следует снова промыть не менее чем 10 мл воды, чтобы обеспечить поступление препарата и чистоту зонда. Новорожденным и детям с ограничением по потреблению жидкости может потребоваться минимальный объем промывки от 0,5 до 1 мл или продувание зонда воздухом для поступления препарата Витракви. повторите процесс кормления. Рекомендуемые размеры зонда для разных возрастных групп: Новорожденные: диаметр зонда для стандартного кормления - 1,33-1,67 мм, диаметр зонда для кормления высокой плотности - 2 мм, длина зонда 40-50 см, первичный объем зонда 0,25 - 0,5 мл. Дети: диаметр зонда для стандартного кормления - 2 мм, диаметр зонда для кормления высокой плотности - 2,7 мм, длина зонда 50-80 см, первичный объем зонда 0,7 - 1,4 мл. Взрослые: диаметр зонда для стандартного кормления - 2,7 мм, диаметр зонда для кормления высокой плотности - 3,3 мм, длина зонда 80-120 см, первичный объем зонда 1,4 - 4,2 мл. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Режим дозирования: Взрослые: Рекомендуемая доза препарата Витракви для взрослых составляет 100 мг. Препарат принимается перорально, два раза в день до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности. Дети: Расчет дозы должен производиться на основании площади поверхности тела. Максимальная разовая доза препарата 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м2 два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. В случае пропуска дозы пациенту не следует восполнять пропущенную дозу. Следует принять следующую дозу препарата в обычное время. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу. При любой нежелательной реакции 2-ой степени целесообразно продолжить лечение, при этом рекомендуется тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности. Пациенты с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) до 2-ой степени должны наблюдаться с проведением лабораторных анализов уровня активности ферментов каждые 1-2 недели после выявления токсичности 2-ой степени до момента ее разрешения, чтобы установить необходимость прерывания приема препарата или уменьшения его дозы. В случае нежелательных реакций 3-ей или 4-ой степени: Приостановите прием препарата Витракви до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов нежелательной реакции. Возобновите прием препарата в следующей скорректированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4-х недель. Полностью отмените прием препарата Витракви, если нежелательная реакция не разрешилась в течение 4-х недель. Полностью отмените прием препарата, если нежелательная реакция не разрешилась в течение 4-х недель. Рекомендуемые коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций: Взрослые и подростки с площадью поверхности тела не менее 1,0 м2: первая коррекция дозы: 75 мг внутрь два раза в сутки; вторая коррекция дозы: 50 мг внутрь два раза в сутки; третья коррекция дозы: 100 мг внутрь один раз в сутки. Дети с площадью поверхности тела менее 1,0 м2: первая коррекция дозы: 75 мг/м2 внутрь два раза в день; вторая коррекция дозы: 50 мг/м2 внутрь два раза в день; третья коррекция дозы: 100 мг/м2 внутрь два раза в день(*). * - Пациенты детского возраста, получающие препарат в дозе 25 мг/м2 внутрь два раза в день, должны продолжать лечение по этой схеме даже в том случае, если площадь поверхности их тела превысит 1,0 м2 во время лечения. При третьей коррекции дозы максимальная доза должна составлять 25 мг/м2 внутрь два раза в день. Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трех коррекций дозы, применение данного препарата, необходимо отменить полностью. Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок, с препаратом Витракви. Если совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 избежать не удается, дозу препарата Витракви следует снизить на 50%. По прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора прием препарата может быть возобновлен в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения ингибитором CYP3A4. Следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A4 с препаратом Витракви. Если совместного применения с сильным индуктором CYP3A4 избежать не удается, дозу препарата Витракви следует увеличить в два раза. При совместном применении с умеренным индуктором CYP3A4 следует также увеличить дозу препарата Витракви в два раза. По прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены индуктора прием препарата Витракви может быть возобновлен в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения индуктором CYP3A4. Следует снизить начальную дозу препарата на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд - Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к ларотректинибу и/или любому другому компоненту препарата.

Фармакодинамика: Ларотректиниб является аденозинтрифосфат(АТФ)-конкурентным и селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3, соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRK.B и TRKC со значениями IC50 между 5- 11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делении регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов TRK. У 36 здоровых взрослых пациентов, получавших однократные дозы в диапазоне от 100 до 900 мг, Витракви не увеличивал интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (Сmах), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг два раза в день во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при дозировании Витракви, с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после Cmax, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13,2 мс (диапазон от -10 до -15,6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена. Эффективность и безопасность Витракви были изучены в трех многоцентровых, открытых клинических исследованиях в одной группе у взрослых и детей, больных раком. На данный момент исследования продолжаются. Пациенты с задокументированным слиянием гена NTRK и без него были допущены к участию в исследовании 1 и 3 (SCOUT). Пациенты, включенные в исследование 2 (NAVIGATE), должны были иметь рак, положительный по слиянию TRK. Объединенный набор данных первичного анализа эффективности включает данные 192 пациента с раком, положительным по слиянию TRK, зарегистрированных в трех исследованиях, у которых было поддающееся измерению заболевание, оцененное с помощью RECIST вер. 1.1, первичной опухолью за пределами ЦНС, и которые получили, по меньшей мере, одну дозу ларотректиниба. Эти пациенты должны были получить предварительное стандартное лечение, соответствующее их типу опухоли и стадии заболевания, или которые, по мнению исследователя, должны были бы подвергнуться радикальной операции (такой как ампутация конечности, фациальная резекция или процедура, вызывающая паралич) или маловероятно смогли бы перенести или получить клинически значимое преимущество от доступного стандартного лечения в условиях прогрессирующего заболевания. Основными показателями эффективности были общая частота ответа (ОЧО) и длительность ответа (ДО), как определено слепым независимым комитетом по рассмотрению (Blinded Independent Review Committee - BIRC). Кроме того, 33 пациента с первичными опухолями ЦНС и измеримым заболеванием на начальном этапе проходили лечение в исследовании 2 (NAVIGATE) и в исследовании 3 (SCOUT). 32 из 33 первичных пациентов с опухолями ЦНС ранее проходили лечение рака (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и (или) предшествующая системная терапия). Реакции опухоли оценивались исследователем с использованием критериев RANO или RECIST вер. 1.1. Идентификация генов слияния NTRK полагалась на молекулярные методы испытаний: секвенирование нового поколения (NGS), используемое для 196 пациентов, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR), используемая для 12 пациентов, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), используемая для 14 пациентов, и Nanostring, Sanger sequencing, Chromosome Microarray, используемые для 1 пациента. Исходные характеристики для объединенных 192 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK были следующими: средний возраст 38 лет (диапазон 0,1-84 лет); 37% < 18 лет и 64% >/= 18 лет; 72% белых и 51% мужчин; и показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная онкологическая группа) 0-1 (87%), 2 (11%) или 3 (2%). 92% пациентов ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. Из них 73% ранее получали системную терапию с медианой предыдущих схем системного лечения, равной 1.27% всех пациентов ранее не получали системную терапию. Из 192 пациентов наиболее распространенными типами опухолей были саркома мягких тканей (25 %), инфантильная фибросаркома (21%), рак щитовидной железы (15%), рак слюнной железы (11%), рак легких (8%). Исходные характеристики для 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС со слиянием гена NTRK, оцененными исследователем, были следующими: средний возраст 89лет (диапазон 1,3-79 лет); 26 пациентов < 18 лет, 7 пациентов >/= 18 лет, 24 белых пациентов и 17 пациентов мужского пола; и показатель общего состояния по шкале ECOG 0-1 (28 пациентов) или 2 (4 пациента). 32 (97%) пациента ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. В среднем была получена 1 схема системной терапии.

К наиболее часто (>/= 20%) регистрируемым нежелательным реакциям при приеме препарата Витракви относились утомляемость, рвота, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, запор, диарея, тошнота, анемия, головокружение, и миалгия. Большинство нежелательных реакций характеризовались 1-ой или 2-ой степенью. Наиболее тяжелые зарегистрированные степени при приеме препарата были определены в следующих случаях: при снижении числа нейтрофилов, повышении уровня АЛТ и ACT до 4-ой степени, при повышении уровня щелочной фосфатазы в крови, снижении числа тромбоцитов, анемии, увеличении массы тела, утомляемости, миалгии, нарушении походки, головокружении, диарее, тошноте, рвоте, мышечной слабости, парестезии. Полная отмена препарата из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения и связанных с исследуемым препаратом, имела место у 2% пациентов (повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, мышечная слабость, тошнота, наружный кишечный свищ, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы, дефицит эмоций и гиповентиляция). Большинство явлений, приводящих к снижению дозы, наблюдалось в первые три месяца лечения. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований у пациентов, получавших препарат Витракви, приведены ниже. Они классифицированы в соответствии с системно-органным классом (Медицинский словарь MedDRA). Нежелательные реакции сгруппированы по частоте явления. Группы по частоте определены в соответствии со следующим принципом: очень часто (>/=1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >/=1/1000 до <1/100), редко (от >/=1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости. Нежелательные реакции, отмеченные при проведении клинических исследований у пациентов, принимающих препарат (объединенный анализ): Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: утомляемость. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головокружение; часто: нарушение походки, парестезия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, запор, диарея; часто: дисгевзия. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: миалгия, мышечная слабость. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: анемия, снижение числа нейтрофилов (нейтропения), снижение числа лейкоцитов (лейкопения); часто: снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения). Отклонения в результатах лабораторных и инструментальных исследований: очень часто: ACT, АЛТ, увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела); часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. В общей базе данных по безопасности (N = 331), максимальной зарегистрированной степенью неврологической реакции была 3- я степень, которая наблюдалась у восьми (3%) пациентов и включала в себя головокружения, нарушения походки и парестезии (по 1% для каждой реакции). Реакции 2-ой степени были зарегистрированы менее чем у 6% пациентов, а большинство зарегистрированных случаев составили реакции 1-ой степени. Случаев 4-ой степени зарегистрировано не было. Неврологические реакции, приводящие к коррекции дозы, включали в себя головокружение (6 пациентов), парестезию (2 пациента) и нарушение походки (2 пациента). Ни одна из этих неврологических нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику. В общей базе данных по безопасности (N = 331), повышение уровня трансаминаз максимально зарегистрированной степени было представлено повышением уровня АЛТ до 4-ой степени у 2 пациентов (<1%) и повышением уровня ACT до 4-ой степени у 1 пациента (<1%). Явления 3-ей степени в виде повышения уровня АЛТ имели место у десяти пациентов (3%), а явления 3-ей степени в виде повышения уровня ACT имели место у девяти пациентов (3%). Большинство случаев повышения до 3-ей степени были кратковременными и появлялись во время 1-2 циклов лечения и разрешались до 1-ой степени к 3-4 циклам лечения. По 19 пациентов (5%) продемонстрировали повышение уровней АЛТ и ACT 2-ой степени, а повышение уровней АЛТ и ACT 1 степени наблюдалось у 67 (18%) пациентов и 64 (19%) пациента, соответственно. В большинстве случаев повышения уровня трансаминаз 1-ой и 2-ой степени состояние показателя не ухудшалось при продолжении лечения с нескорректированной дозировкой. Повышение уровней АЛТ и ACT, приводящее к коррекции дозы, наблюдалось у 17 (5%) пациентов и 17 (5%) пациентов, соответственно. Дети и подростки: Из 331 пациентов, получавших препарат, 117 (35%) пациентов были в возрасте от 28 дней до 18 лет. Профиль безопасности в популяции пациентов детского возраста (<18 лет) согласовывался с таковым в популяции взрослых пациентов с точки зрения типов зарегистрированных нежелательных явлений. Большинство нежелательных реакций были 1-ой или 2-ой степени и разрешались без корректировки дозы или отмены приема препарата Витракви. Такие нежелательные реакции как рвота (50% в сравнении с 18% у взрослых), диарея (34% в сравнении с 23% у взрослых), снижение числа лейкоцитов (20% в сравнении с 7% у взрослых), снижение числа нейтрофилов (31% в сравнении с 5% у взрослых), снижение числа тромбоцитов (13% в сравнении с 3% у взрослых) и повышение уровней трансаминаз (АЛТ: 35% в сравнении с 23% у взрослых и ACT: 35% в сравнении с 22% у взрослых) были более частыми у пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы в контексте с сопутствующей вирусной инфекцией и с повреждением костного мозга от предшествующей системной химиотерапии. Повышение уровня ферментов печени у детей в возрасте до 1 года может быть связано с незрелостью функции печени. Пациенты пожилого и старческого возраста: Из 331 пациентов в общей популяции для оценки безопасности, которые получали препарат Витракви, 59 (19%) пациентов были в возрасте >/= 65 лет и 14 (4%) пациентов были в возрасте >/= 75 лет. Профиль безопасности у пожилых пациентов (>/= 65 лет) сопоставляется со схожим у более молодых пациентов (<65 лет). Такие нежелательные реакции, как головокружение, утомляемость и мышечная слабость чаще встречались у пациентов в возрасте >/= 65 лет. Из-за редкости рака, положительного по слиянию TRK, были исследованы пациенты с множественными типами опухолей с ограниченным числом пациентов с некоторыми типами опухолей, что вызывало неопределенность в оценке ОЧО для типа опухоли. ОЧО в общей популяции может не отражать ожидаемый ответ при конкретном типе опухоли. Во взрослой популяции (n=122) ОЧО составила 64%. В детской популяции (n=70) ОЧО составила 87%. Из 198 больных с широкой молекулярной характеристикой до прохождения лечения ларотректинибом, ОЧО у 95 пациентов, которые имели другие геномные изменения в дополнении к слиянию генов NTRK, составила 55%, и у 103 пациентов без других геномных изменений ОЧО составила 70%. Объединенная выборка пациентов для первичного анализа состояла из 192 пациентов и не включала первичные опухоли ЦНС. Медиана длительности лечения до прогрессирования заболевания составила 34,5 месяца (диапазон: от 1,6 до 58,5 месяцев) в соответствии с окончанием сбора данных в июле 2020 года. 79% пациентов получали Витракви в течение 12 или более месяцев, а 66% получали Витракви в течение 24 месяцев или более, причем последующее наблюдение продолжалось на момент проведения анализа. На момент анализа средняя продолжительность ответа составляла 34,5 месяцев (диапазон от 1,6+до 58,5+), по оценкам 79% [95% ДИ: 72, 86] ответов длились 12 месяцев или дольше и 66% [95% ДИ: 57, 73] ответов продолжались 24 месяца или дольше. 89% [95% ДИ: 85, 94] пациентов, получавших лечение, были живы через год после начала терапии и 82% [95% ДИ: 76, 88] пациентов через два года, когда медиана общей выживаемости еще не была достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 33,4 месяца на момент анализа, с выживаемостью без прогрессирования составила 67% [95% ДИ: 60, 74] через один год и 57% [95% ДИ: 49, 65] через два года. Средним изменением размера опухоли в объединенной выборке пациентов для первичного анализа было уменьшение на 70%. На момент окончания сбора данных из 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС подтвержденный ответ наблюдался у 8 пациентов (24%), у 3 из 33 пациентов (9%) наблюдался полный ответ и у 5 пациентов (15%) - частичный. У 2 дополнительных пациентов (6%) наблюдался еще не подтвержденный частичный ответ. Еще у 20 пациентов (61%) наблюдалось стабильное заболевание. У трех пациентов (9%) наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент окончания сбора данных длительность лечения составляла от 1,2 до 31,3 месяца, которое продолжалось у 18 из 33 пациентов, причем один из указанных пациентов получал лечение после прогрессирования. Фармакокинетика: У больных раком, получавших капсулы Витракви, пиковые уровни ларотректиниба в плазме (Сmах) были достигнуты примерно через 1 час после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней с системным накоплением в 1,6 раза. При рекомендованной дозе 100 мг, принимаемой два раза в день, среднее арифметическое равновесного состояния Сmах и суточная AUC у взрослых составляли 914 ± 445 нг/мл и 5410 ± 3813 нг*ч/мл соответственно. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не является субстратом ни для ОАТР1В1, ни для ОАТР1ВЗ. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов данных изоферментов CYP. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует транспортеры BCRP, P-gp, ОАТ1, ОАТ3, OCTI, ОСТ2, ОАТР1ВЗ, BSEP, МАТЕ1 и МАТЕ2-К в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих транспортеров. Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. У здоровых взрослых добровольцев AUC ларотректиниба в форме раствора для приема внутрь была аналогична таковой при приеме капсул, при этом Сmах при применении раствора для приема внутрь была на 36% выше. Сmах ларотректиниба была снижена приблизительно на 35% у здоровых субъектов, которым вводили Витракви после приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий, и не было никакого влияния на Сmах и AUC после голодания в течение ночи. Ларотректиниб обладает pH-зависимой растворимостью. Исследования in vitro показывают, что в объемах жидкости, имеющих отношение к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), ларотректиниб полностью растворим во всем диапазоне pH желудочно- кишечного тракта. Поэтому маловероятно, что на ларотректиниб влияют рН- модифицирующие агенты. Средний объем распределения ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации препарата. Ларотректиниб метаболизировался преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 in vitro. После перорального введения однократной дозы в 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и О-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%). Период полувыведения ларотректиниба в плазме больных раком, получавших 100 мг Витракви два раза в день, составлял приблизительно 3 часа. Средний клиренс (CL) ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой Витракви 100 мг. При пероральном приеме 100 мг ларотректиниба 58% от введенной дозы выводилось через кишечник, 39% почками. При внутривенном введении соответственно 35% и 53%. При внутривенном введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29%. На основании данных фармакокинетического анализа при введении 100 мг/м2 2 раза в день Сmах и AUC у детей от 1 до 3 месяцев были в 3 раза выше, чем у взрослых. У детей от 3 месяцев до 12 лет Сmах была выше, a AUC аналогична таковой у взрослых. Данные для детей от 1 месяца до 6 лет ограничены. Есть ограниченные данные о пациентах пожилого возраста. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени (Класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение AUC в 1,3, 2 и 3,2 раза соответственно. Сmах увеличивалось в 1,1, 1,1 и 1,5 раза. При однократном введении 100 мг ларотректиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа, Сmах и AUC увеличивались в 1,25 и 1,46 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Специфический антидот к препарату Витракви неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом Витракви должно включать в себя общие поддерживающие меры.

Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата Витракви с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме. Совместное применение препарата с сильными или умеренными индукторами CYP3A и сильными индукторами P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение препарата Витракви в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp и BCRP) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели Сmах и AUC ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что совместное применение препарата Витракви с умеренными ингибиторами CYP3A4 (флуконазолом или дилтиаземом) увеличит показатели Сmах в 1,9 раза и AUC в 2,7 раза. Ожидается, что изменение экспозиции Витракви при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 не будет клинически значимым. Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор P-gp и BCRP) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели Сmax И AUC ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза соответственно. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 11 дней снижало показатели Сmax и AUC ларотректиниба на 71% и 81% соответственно. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что совместное применение Витракви с умеренным индуктором CYP3A4 (эфавирензом) приведет к снижению показателей Сmах Витракви на 60% и AUC на 72% по сравнению с приемом Витракви отдельно. Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата Витракви (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели Сmах и AUC мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих препарат Витракви. Если у пациентов, принимающих препарат Витракви, требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3А из-за нежелательных реакций. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие. В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.

С осторожностью: Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Непереносимость фруктозы. Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат Витракви во время беременности. Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения. Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать возможность повреждения плода при назначении препарата Витракви беременным. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Витракви. Мужчинам репродуктивного возраста и небеременным женщинам-партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы. У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия. Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трех месяцев лечения. В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приема препарата Витракви. У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и ACT. Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения. Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности грансминаз прием препарата Витракви временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку препарата Витракви корректируют при возобновлении его приема. Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с препаратом Витракви из-за риска снижения эффективности действия. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме Витракви и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения. Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнером, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. Натрий - препарат Витракви практически не содержит натрия (содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на 5 мл). Пропиленгликоль - одновременное применение с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может вызвать серьезные побочные эффекты у новорожденных. Парагидроксибензоат - может вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой). У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом Витракви не оказывает на них нежелательного воздействия.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 С.