Инструкция по применению Вориконазол Канон таблетки 50мг

Действующее вещество - вориконазол

Инвазивный аспергиллез. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei). Кандидоз пищевода. Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза). Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды. Взрослые пациенты Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Дети с 12 лет: назначение препарата следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной. Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч). Фенитоин можно применять одновременно с препаратом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) поддерживающую дозу препарата следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч. Нарушение функции почек. Коррекции дозы вориконазола у пациентов с легкой до тяжелой степени нарушением функции почек не требуется. Нарушение функции печени. При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСЕ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Дети. Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки. Рекомендуемая доза для детей от 3 до 12 лет. Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались. Рекомендации по применению вориконазола у детей даются па основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. Коррекция дозы. При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. Препарат противопоказан детям в возрасте младше 3 лет. Противопоказано одновременное применение препарата и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов (фенобарбитал), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавира (400 мг и выше, 2 раза в сутки), рифабутина, а также зверобоя продырявленного.

Фармакодинамика. Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14 альфа-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450 - ключевого этапа биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, С. glabrata и С. albicans), Aspergillus sp., Sccdosporium spp., Fusarium spp. Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а так же в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospcrmum, S. prolifecans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся ворикоиазол включали в себя отдельные случаи инфекций, вызваны Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidioboius coronatus, Cryplococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifcra, Fonsccaca pedrosoi, Madurclla mycetomatis, Paccilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffci, Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp., включая Т. beigelii. Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно. Фармакокинетика. Общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC,). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUQ в среднем в 2,5 раза. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов. Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей максимальная концентрация и AUC, снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит oт рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости. Метаболизм: вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Выведение Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг.

Лабораторные показатели: часто - нарушение функции печени (включая повышение активности ЛСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - удлинение интервала QT, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - периферические отеки; часто - снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко - желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистоличсская аритмия типа «пируэт», полная атриовен фикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопепия, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто - отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко - судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидпые расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая иейропатия. Со стороны органа зрения: очень часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто - отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирпый криз. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - гипоакузия, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто - острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто - запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко - нарушение вкусового восприятия. Со стороны мочеполовой системы: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - альбуминурия, нефрит; редко - некроз почечных канальце». Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто синдром Стивенса-Джонсона, аигионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко -дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна - плоскоклеточный рак. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; редко - гипертония; частота неизвестна - периостит. Со стороны эндокринной системы: нечасто недостаточность коры надпочечников; редко - гипертиреоз, гипотиреоз. Нарушения метаболизма и питания: часто - гипокалиемия, гипогликемия. Инфекции и инвазии: часто - гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко - псевдомембранозный колит. Общие и местные реакции: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения. Со стороны иммунной системы: часто синуситы; нечасто - аллергические реакции, анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - желтуха, холестатическая желтуха; нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко - печеночная кома. Психические расстройства: часто - галлюцинации, депрессия, тревога; редко - бессонница. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи. Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапияВ случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола. Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами: Зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация; Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает максимальную концентрацию и AUC, вориконазола на 93 % и 96 %, соответственно. Ритонавир. Прием ритонавира (400 мг каждые 12 ч) снижал максимальную концентрацию и AUQ вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66 % и 82 %, соответственно. Прием ритонавира (100 мг каждые 12 ч) снижал максимальную концентрацию и AUQ вориконазола при приеме внутрь в среднем па 24 % и 39 %, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на максимальной концентрации в равновесном состоянии и AUQ ритонавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч. В то же время, устойчивое снижение максимальной концентрации и AUC, на 25 % и 13 %, соответственно, наблюдалось при приеме ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов: Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение максимальной концентрации и AUC, вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно; Paнитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на максимальную концентрацию и AUC, вориконазола. Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на максимальную концентрацию и AUCt вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. . Действие вориконазола на фирмакокинетику других лекарственных средств. Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин. Одновременное применение вориконазола с данными препаратами противопоказано, так как может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков. Сиролимус. Вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUG, сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 %, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. Высоковероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций препаратов алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано. Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов: Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUC, циклоспорина по крайней мере на 13 % и 70 %, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Такролимус. Вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUG, такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 %, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Метадон. Многократное введение вориконазола внутрь повышает максимальную концентрацию и AUCt фармакологически активного R-метадона па 31 % и 47 %, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона (30 - 100 мг в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена. Наркотические анальгетики короткого действия. Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфептанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, его структурных аналогов (например, суфентанил) следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Фентанил. Одновременное применение вориконазола и фентанила в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно повышает AUG фентанила в среднем в 1,4 раза. При необходимости доза фентанила должна быть снижена. Оксикодон. Одновременное применение вориконазола и оксикодона внутрь в однократной дозе 10 мг повышает максимальную концентрацию и AUG оксикодона в 1,7 раза и в 3,6 раза. Период полувыведения оксикодона увеличивается в 2 раза. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом. Варфарин. Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на 93 %. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол. Ворикоиазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. При совместном применении необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы аитикоагулянтов. Производные сульфонилмочевины. Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Статины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций статинов. При одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. Алкалоиды барвинка. Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичпость. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оцепить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUC, ибупрофена (400 мг однократно) на 20 % и 100 %, соответственно, а максимальная концентрация и AUC, диклофенака (50 мг однократно) - на 114 % и 78 %, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственным и препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется. Преднизолон. Вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUQ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 %, соответственно. Коррекция дозы не требуется. Дигоксин. Ворикоиазол не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию и AUC, дигоксина (0,25 мг 1 раз в день). Микофеноловая кислота. Вориконазол не оказывает влияния на максимальную концентрацию и AUС микофеноловой кислоты (1 г однократно). Двустороннее взаимодействие. Фенитоин. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает максимальную концентрацию и AUC, вориконазола на 49 % и 69 %, соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает максимальную концентрацию и AUС фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 % и 81 %, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь). Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает максимальную концентрацию и AUC, вориконазола на 15 % и 41 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUC, омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) приводит к увеличению максимальной концентрации и AUC норэтистерона на 15 % и 53 %, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36 % и 61 %, соответственно. При этом максимальная концентрация и AUC, вориконазола увеличивается на 14 % и 46 %, соответственно. Поскольку соотношение между норэтистероном и этииилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с ворикоиазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральпых контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались. Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию и AUCt вориконазола. Ворикоиазол существенно не влияет на максимальную концентрацию, минимальную концентрацию и AUС индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Вориконазол может ипгибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Эфавиренз. В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижает равновесную максимальную концентрацию и AUC, вориконазола в среднем на 61 % и 77 %, соответственно. Ворикоиазол в равновесном состоянии повышает равновесную максимальную концентрацию и AUC, эфавиренза в среднем на 38 % и 44 %, соответственно. Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии ворикоиазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола. Ворикоиазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Флуконазол (200 мг один раз в сутки). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к повышению максимальной концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Изменения максимальной концентрации и AUC флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Эверолимус. Взаимодействие не изучалось, однако, одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эверолимуса. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами. Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает максимальную концентрацию и AUС вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 % и 78 %, соответственно. При одновременном применении рифабутина максимальная концентрация и AUCT вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96 % и 68 % от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 MГ 2 раза в су тки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация и AUС, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при ионотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает максимальную концентрацию и AUС рифабутина на 195 % и 331 %, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано.

С осторожностью. Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции ночек. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и при необходимости, корректировать до начала терапии препаратом или во время терапии. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять беременным женщинам за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата должны использовать надежные методы контрацепции. Взятие проб для лабораторных исследований с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Гепатотоксичность. При лечении ворикоиазолом наблюдаются нечастые (0,1 - 1 %) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов со злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения препаратом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения. Зрительные нарушения, такие как «пелена» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита. Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелепы» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.