Вориконазол Канон таблетки 50мг

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты профермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT_c и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт»

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P₄₅₀]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *

С_max эфавиренза выше 38%

AUC_тау эфавиренза выше 44%

С_max вориконазола ниже 61%

AUC_тау вориконазола ниже 77%

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки

В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки:

С_max эфавиренза находится внутри AUC_тау эфавиренза выше 17%

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_max вориконазола выше 23%

AUC_тау вориконазола ниже 7%

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀] 300 мг один раз в сутки

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

С_max вориконазола ниже 69%

AUC_тау вориконазола ниже78%

С_max рифабутина выше 195%

AUC_тау рифабутина выше 331%

В сравнении с вориконазолом

200 мг два раза в сутки:

С_max вориконазола выше 104%

AUC_тау вориконазола выше 87%

Противопоказано

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450]

С_max вориконазола ниже 93%

AUC_тау вориконазола ниже 96%

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

С_max AUCT_тау ритонавира находится внутри

С_max вориконазола ниже 66%

AUC_тау вориконазола ниже 82%

С_max ритонавира ниже 25%

AUC_тау ритонавира ниже 13%

С_max вориконазола ниже 24% AUC_тау вориконазола ниже 39%

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный

[индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо вориконазола ниже 59%

Противопоказано

Эверолимус

[субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки)

[ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

С_max вориконазола выше 57%

AUC_тау вориконазола выше 79%

Изменения С_max и AUC_тау флуконазола не установлены

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

С_max вориконазола ниже 49%

AUC_тау вориконазола ниже 69%

Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

С_max фенитоина выше 67%

AUC_тау фенитоина выше 81%

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

С_max вориконазола выше 34%

AUC_тау вориконазола выше 39%

Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Увеличение максимально протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины

(например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

Согласно данным независимого исследования:

С_max сиролимуса выше в 6,6 раз

AUC_0-оо сиролимуса выше в 11 раз

С_max циклоспорина выше 13%

AUC_тау циклоспорина выше 70%

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (0,1 мг/кг однократно

C_max такролимуса выше 117%

AUC_тау такролимуса выше 221%

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

C_max оксикодона выше в 1,7 раз

AUC_0-оо оксикодона выше в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]

C_max R-метадона (активного метаболита) выше 31%

AUC_тау R-метадона (активного метаболита) выше 47%

C_max S-метадона выше 65%

AUC_тау S-метадона выше 103%

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

C_max S-ибупрофена выше 20%

AUC_0-оо S-ибупрофена выше 100%

C_max диклофенака выше 114%

AUC_0-оо диклофенака выше 78%

Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Омепразол (40 мг один раз в сутки)*

[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

C_max омепразола выше 116%

AUC_тау омепразола выше 280%

C_max вориконазола выше 15%

AUC_тау вориконазола выше 41%

Вориконазол также может угнетать действие других ин гибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

C_max этинилэстрадиола выше 36%

AUC_тау этинилэстрадиола выше 61%

C_max норэтистерона выше 15%

AUC_тау норэтистерона выше 53%

C_max вориконазола выше 14%

AUC_тау вориконазола выше 46%

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Алфентанил (однократная

Доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо алфентанила выше в 6 раз

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо фентанила выше в 1,34 раза

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ:

саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

[ингибиторы или индукторы цитохрома Р₄₅₀ и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)

[неспецифически ингибирует цитохром Р₄₅₀ и повышает уровень pH желудочного сока]

C_max вориконазола выше 18%

AUC_тау вориконазола выше 23%

Коррекции дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

C_max дигоксина находится внутри

AUC_тау дигоксина находится внутри

Коррекции дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в сутки)

[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

C_max индинавира находится внутри

AUC_тау индинавира находится внутри

C_max вориконазола находится внутри

AUC_тау вориконазола находится внутри

Коррекции дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин (1 г два раза в сутки)

[ингибитор изофермента CYP3A4]

Азитромицин (500 мг один

раз в сутки)

C_max вориконазола находится внутри

AUC_тау вориконазола находится внутри

C_max вориконазола находится внутри

AUC_тау вориконазола находится внутри

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Коррекции дозы не требуется

Микофеноловая кислота (1 г однократно)

[субстрат уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]

C_max микофеноловой кислоты находится внутри

AUC_тау микофеноловой кислоты находится внутри

Коррекции дозы не требуется

Преднизолон (60 мг однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

C_max преднизолона выше 11%

AUC_тау преднизолона выше 34%

Коррекции дозы не требуется

Ранитидин (150 мг два раза в сутки)

[повышает pH желудочного сока]

C_max вориконазола находится внутри

AUC_тау вориконазола находится внутри

Коррекции дозы не требуется