Инструкция по применению Сальвозол лиофилизат для инъекций 200мг

Состав на 1 флакон:

Действующее вещество:

вориконазол - 200 мг.

Вспомогательное вещество:

бетадекса сульфобутилат натрия - 3200 мг.

Препарат Сальвозол применяется у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

инвазивный аспергиллез;

кандидемия у пациентов без нейтропении;

тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);

кандидоз пищевода;

тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;

профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).

Препарат Сальвозол применяется у взрослых и детей старше 12 лет по следующим показаниям:

профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Внутривенно (в/в) капельно. Вориконазол нельзя вводить внутримышечно или внутривенно болюсно (струйно)! Рекомендуемая скорость инфузии составляет 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии 1-3 ч.

Перед началом и во время лечения вориконазолом необходимо корректировать электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взрослые:

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием вориконазола, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при приеме внутрь, достигающую 96 %, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.

Ниже приведена подробная информация по режимам дозирования вориконазола:

Дозирование вориконазола:

Подбор дозы для внутривенного введения:

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит вориконазол в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения:

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей:

Профилактическое применение вориконазола следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Применение у пациентов особых групп:

Нарушение функции почек:

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени:

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия вориконазола.

Пожилые пациенты:

Коррекции дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Дети:

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены.

Ниже приведена информация по режимам дозирования вориконазола у детей в возрасте старше 2 лет.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет) с

массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что терапевтическое воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы у детей:

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий:

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Первый этап: содержимое флакона растворяют при помощи введения во флакон 19 мл воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В результате получают концентрат объемом 20 мл, содержащий вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Для растворения рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если в процессе растворения растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхивать до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора; в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать. Восстановленный раствор (концентрат) представляет собой прозрачную и бесцветную жидкость.

Полученный концентрат можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Второй этап: полученный на первом этапе концентрат в необходимом объеме (см. таблицу 3) следует разбавить путем добавления к следующим совместимым растворам для инфузий для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл:

0,9 % раствор натрия хлорида;

раствор Рингера лактата;

5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата;

5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида;

5 % раствор декстрозы;

5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида;

0,45 % раствор натрия хлорида;

5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Необходимые объемы концентрата вориконазола 10 мг/мл:

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Повышенная чувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата;

одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редкими случаями возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes);

одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови;

одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови;

одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови;

одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе;

одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму;

одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса;

одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина);

одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции;

одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана;

одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы венетоклакса, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли;

одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействию луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций;

детский возраст до 2 лет.

Фармакодинамика:

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14альфа-ланостерола, опосредованного через грибковый цитохром Р₄₅₀, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14альфа-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp., включая Т. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_тау). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUCT в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание:

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров С_max и AUC_тау снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Распределение:

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм:

Согласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % пациентов азиатского происхождения и у 3-5 % европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_тау вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_тау вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение:

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы вориконазола. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы вориконазола, соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у пациентов особых групп:

Пол:

При многократном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_тау у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_тау у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>/=65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема вориконазола в виде таблеток или суспензии, соответственно. Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст:

При многократном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_тау у здоровых пожилых мужчин (>/=65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_тау у здоровых пожилых женщин (>/=65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети:

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая AUC_тау у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек:

Связывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >/=220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Нарушение функции печени:

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении вориконазола и возможно были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности вориконазола от возраста, расы и пола не выявлено. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря MedDRA. Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, но <1/10), нечасто (>/=1/1000, но <1/100), редко (>/=1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии:

часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ, или болезнь Боуэна).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактоидные реакции.

Эндокринные нарушения:

нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания:

очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Психические расстройства:

часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль; часто - тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм, синкопе; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные расстройства, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, фотофобия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

очень часто - нарушения дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, боль в грудной клетке.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто - желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - лихорадка; часто - астения, озноб, гриппоподобный синдром, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ); нечасто - реакция/воспаление в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови.

Побочное действие при применении у детей:

Было установлено, что нежелательные реакции препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Симптомы:

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная нежелательная реакция, проявившаяся в виде фотофобии, длившаяся 10 минут.

Лечение:

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении:

Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне, ниже или выше диапазона, составляющего 80-125 %.

*Двустороннее взаимодействие.

AUC_тау, AUC_t и AUC_0-оо представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности, соответственно.

Фармацевтическая несовместимость:

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания. Однако вориконазол может вводиться одновременно с парентеральным питанием, а также с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в подразделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжесть пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы:

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

синусовая брадикардия;

существующие аритмии с клиническими проявлениями;

одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность:

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени:

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение.

Зрительные нарушения:

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми: в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным пострегистрационных исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек:

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек:

Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы:

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи:

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными.

Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Нежелательные явления со стороны надпочечников:

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол. Сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них.

У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, развитие недостаточности коры надпочечников связано с прямым ингибированием синтеза стероидов азолами.

У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование их метаболизма изоферментом CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избыточной выработке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Синдром Кушинга с и без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов, получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола. Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо обращаться за немедленной медицинской помощью, если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников.

Длительное лечение:

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря па возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит:

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей:

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности «печеночных» ферментов по сравнению со взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4) Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4):

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков.

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450):

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингбитор и субстрат изофермента CYP3A4):

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч.

Глаздегиб (субстрат изофермента CYP3A4):

Ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат изофермента CYP3A4):

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, приводит к повышению концентрации ингибитора тирозинкиназы в плазме крови и риску нежелательных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450):

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4):

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4; субстрат Р-гликопротеина):

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4):

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4):

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению С_max и AUC_тау вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Реакции, связанные с введением:

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Содержание натрия:

Данный препарат содержит 9,6 ммоль (221,08 мг) натрия на флакон. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в темное время суток.

С осторожностью:

повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;

почечная и/или печеночная недостаточность тяжелой степени;

проаритмические состояния: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT;

применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Беременность:

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания:

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения вориконазола грудное вскармливание следует прекратить.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте, в недоступном для детей месте.