Сальвозол лиофилизат для инъекций 200мг

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая, но не ограничиваясь, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450]

Взаимодействие не изучалось, однако                карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

[индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки* Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки*

C_max эфавиренза выше 38 %

AUC_тау эфавиренза выше 44 %

C_max вориконазола ниже 61 %

AUC_тау вориконазола ниже 77 %

В сравнении с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки:

C_max эфавиренза в диапазоне

AUC_тау эфавиренза выше 17 %.

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:

C_max вориконазола выше 23 %

AUC_тау вориконазола ниже 7 %.

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано.

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь, эрготамин и дигидроэрготамин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и

приводить к эрготизму.

Противопоказано

Луразидон

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазмен-ные концентрации луразидона.

Противопоказано

Налоксегол

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*

C_max вориконазола ниже 69 %

AUC_тау вориконазола ниже 78 %

C_max рифабутина выше 195 %

AUC_тау рифабутина выше 331 %

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:

C_max вориконазол выше 104 %

AUC_тау вориконазол выше 87 %

Противопоказано

Рифампицин

[мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]

600 мг 1 раз в сутки

C_max вориконазола ниже 93 %

AUC_тау вориконазола ниже 96 %

Противопоказано

Ритонавир

(ингибитор протеазы) [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*

C_max ритонавира и AUC_тау в диапазоне

C_max вориконазола ниже 66 %

AUC_тау вориконазола ниже 82 %

Cmax ритонавира l 25 %

AUCT ритонавира l 13 %

Cmax вориконазола l 24 %

AUCT вориконазола l 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки противопоказано. Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный

[индуктор изофермента цитохрома Р450; индуктор Р-гликопротеина]

300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо вориконазола ниже 59 %

Противопоказано

Толваптан

[субстрат изофермента CYP3A]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.

Противопоказано

Венетоклакс

[субстрат CYP3A]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.

Одновременное применение вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению вориконазола; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.

Флуконазол

[ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

200 мг 1 раз в сутки

С_max вориконазола выше 57 %

AUC_тау вориконазола выше 79 %

Изменения С_max и AUC_тау флуконазола не установлены.

Подходящий режим дозирования и частоты применения вориконазола и флуконазола не установлен. В случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется мониторинг связанных с приемом вориконазола нежелательных реакций.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*

С_max вориконазола ниже 49 %

AUC_тау вориконазола нже 69 %

С_max фенитоина выше 67 %

AUC_тау фенитоина выше 81 %

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:

С_mx вориконазола выше 34 %

AUC_тау вориконазола выше 39 %

Следует избегать совместного применения вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки).

Летермовир

[индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]

С_max вориконазола ниже 39 %

AUC_0-12 вориконазола ниже 44 %

С₁₂ вориконазола ниже 51 %

Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.

Флуклоксациллин

[индуктор CYP450]

Взаимодействие не изучалось, однако поступали сообщения о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови при одновременном применении с флуклоксациллином.

Если одновременного применения вориконазола и флуклоксациллина избежать нельзя, необходимо контролировать состояние пациентов на предмет возможной потери эффективности вориконазола.

Лемборексант

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, повышает концентрацию лемборексанта в плазме крови.

Следуетизбегать одновременного применения вориконазола и лемборексанта.

Глаздегиб

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.

Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы

[субстраты изофермента CYP3A4] (например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4.

Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.

Антикоагулянты

Варфарин

[субстрат изофермента CYP2C9]

30 мг однократно и одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг 2 раза в сутки

Другие пероральные кумарины, включая, но не ограничиваясь, фенпрокумон, аценокумарол

[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Максимальное повышение протромбинового времени примерно в 2 раза.

Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других показателей свертывающей системы крови, доза антикоагулянтов должна быть соответствующим образом скорректирована.

Ивакафтор

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития нежелательных реакций.

Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.

Эзопиклон

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект.

Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.

Бензодиазепины

[субстраты изофермента CYP3A4]

Мидазолам

0,05 мг/кг в/в однократная доза

Мидазолам

7,5 мг однократная доза внутрь

Другие бензодиазепины

(например, триазолам, алпразолам)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо мидазолама выше в 3,7 раза.

Согласно данным независимого исследования:

С_max мидазолама выше в 3,8 раза

AUC_0-оо мидазолама выше в 10,3 раза.

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус

2 мг однократно

Эверолимус

[также субстрат P-gp]

Циклоспорин

(у пациентов в стабильном состоянии с пересадкой почки, проходящих хроническую терапию циклоспорином)

Такролимус

0,1 мг/кг однократно

В независимом опубликованном исследовании:

С_max сиролимуса выше в 6,6 раза

AUC_0-оо сиролимуса выше в 11 раз

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса

C_max цикроспорина выше 13 %

AUC_тау циклоспорина выше 70 %

C_max такролимуса выше 117 %

AUC_тау такролимуса выше 221 %

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

При назначении вориконазола пациентам, принимающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены ворконазола необходимо тщательно контролировать концентрацию циклоспорина; при необходимости увеличить дозу.

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети начальной дозы и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон

10 мг однократно

Метадон

[субстрат изофермента CYP3A4]

32-100 мг 1 раз в сутки

Согласно данным независимого исследования:

C_max оксикодона выше в 1,7 раза

AUC_0-оо оксикодона выше в 3,6 раза

C_max R-метадона (активного метаболита) выше 31 %

AUC_тау R-метадона (активного метаболита) выше 47 %

C_max S-метадона выше 65 %

AUC_тау S-метадона выше 103 %

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности, в том числе удлинение интервала QT. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Ибупрофен

400 мг однократно Диклофенак

50 мг однократно

C_max S-ибупрофена выше 20 %

AUC_0-оо S-ибупрофена выше 100 %

C_max диклофенака выше 114 %

AUC_0-оо диклофенака выше 78 %

Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП.

Омепразол

[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

40 мг 1 раз в сутки*

C_max омепразола выше 116 %

AUC_тау омепразола выше 280 %

C_max вориконазола выше 15 %

AUC_тау вориконазола выше 41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется.

При начале введения вориконазола пациентам, уже получающим терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.

Пероральные контрацептивы*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол

1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки

C_max этинилэстрадиола выше 36 %

AUC_тау этинилэстрадиола выше 61 %

C_max норэтистерона выше 15 %

AUC_тау норэтистерона выше 53 %

C_max вориконазола выше 14 %

AUC_тау вориконазола выше 46 %

Рекомендуется контролиро-вать состояние пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия

[субстраты изофермента CYP3A4]

Алфентанил

однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона

Фентанил

однократная доза 5 мкг/кг

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо алфентанила выше в 6 раз

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо фентанила выше в 1,34 раза

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, сходных по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, суфентанил). Рекомендуется расширенный и частый контроль состояния пациентов для предупреждения угнетения функции дыхания или развития других нежелательных реакций, вязанных с применением наркотических анальгетиков короткого действия.

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Рекомендуется тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир,

ампренавир и нелфинавир)*

[субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4]

Клинически не изучено. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности.

Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы или индукторы изофермен тов цитохрома Р450]

Клинически не изучено. Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить,                что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Третиноин

[субстрат

изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития нежелательных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).

Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.

Циметидин

[неспецифический ингибитор изоферментов цитохрома Р450; повышает рН желудочного сока]

400 мг 2 раза в сутки

C_max вориконазола выше 18 %

AUC_тау вориконазола выше 23 %

Не требуется коррекция дозы.

Дигоксин

[субстрат Р-гликопротеина]

0,25 мг 1 раз в сутки

C_max дигоксина в диапазоне

AUC_тау дигоксина в диапазоне

Не требуется коррекция дозы.

Индинавир

[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

800 мг 3 раза в сутки

C_max индинавира в диапазоне

AUC_тау индинавира в диапазоне

C_max вориконазола в диапазоне

AUC_тау вориконазола в диапазоне

Не требуется коррекция дозы.

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

[ингибитор изофермента CYP3A4]

1 г 2 раза в сутки

Азитромицин

500 мг 1 раз в сутки

Воздействие вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

C_max и AUC_тау вориконазола в диапазоне

C_max и AUC_тау вориконазола в диапазоне

Не требуется коррекция дозы.

Микофеноловая кислота

[субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]

1 г однократно

C_max микофеноловой кислоты в диапазоне

AUC_t микофеноловой кислоты в диапазоне

Не требуется коррекция дозы.

Кортикостероиды

Преднизолон

[субстрат изофермента CYP3A4]

60 мг однократно

C_max преднизолона выше 11 %

AUC_0-оо преднизолона выше 34 %

Не требуется коррекция дозы. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так после прекращения применения вориконазола.

Ранитидин

[повышает рН желудочного сока]

150 мг 2 раза в сутки

C_max и AUC_тау вориконазола в диапазоне

Не требуется коррекция дозы.