Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаЭлпида Комби таблетки 245мг+20мг+200мг

Действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,00 мг (в пересчете на те- нофовира дизопроксил 245,00 мг), элсульфавирин натрия 20,70 мг (в пересчете на элсульфавирин 20,00 мг), эмтрицитабин 200,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон К-30, магния стеарат.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Препарат Элпида Комби принимается внутрь. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разжевывать или разламывать. Терапию препаратом должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции. Рекомендованная доза препарата у взрослых - по 1 таблетке 1 раз в сутки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата, пациента следует перевести на схему APT с возможностью приема отдельных препаратов эмтрицитабина, тенофовира и элсульфавирина. Пожалуйста, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению указанных препаратов. Если пациент не принял препарат в привычное время, и с момента установленного времени приема прошло менее 6 ч, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее. Следующую таблетку необходимо принять в установленное время. Если с момента установленного времени приема прошло более 6 ч, следует продолжить прием на следующий день в установленное время. Если в течение 1 ч после приема препарата возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 ч после приема препарата, то еще 1 таблетку принимать не следует. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы препарата, тем не менее его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому он противопоказан этой группе пациентов. Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. Прием препарата у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степеней тяжести (КК <60 мл/мин) противопоказан, так как этой группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при применении комбинированного препарата. Прием элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался. В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении препарата и комбинации даклатасвира и софосбувира коррекции доз препарата Элпида Комби и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата; Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу); Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных); Беременность и период грудного вскармливания; Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (в связи с отсутствием данных); Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (КК <60 мл/мин); Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин; Одновременный прием с другими препаратами, содержащими элсульфавирин; Одновременный прием с адефовиром; Одновременный прием с аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрел + этинилэстрадиолом.

Элпида Комби - это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата, элсульфавирина и эмтрицитабина. Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в от-ношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ). Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат так же, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось. Элсульфавирин быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (альфа, бета, гамма и дельта) клеток человека. В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект. Концентрация активного метаболита элсульфавирина, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК50) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2), составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A, Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181 С), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к элсульфавирину. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L1001/К 103N и К103N/Y181 С), соответствующие значения ИК50 были близки к тем, которые были получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C не превышал 1,0. Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита элсульфавирина определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40 % человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40 % человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13,8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза. В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру в связи с мутацией K.65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями M184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксилу. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к элсульфавирину. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация VI 061/А + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94%). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, VI081, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация VI061 + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L1001, Е138К, У181 С. Эксперименты in vitro показали, что элсульфавирин обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к элсульфавирину требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трех или более мутаций. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (КИ) с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-, 96- или 144-й неделе, или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю: в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р <0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин); ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е; генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения, где пациенты получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз. Противовирусная активность элсульфавирина была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (APT) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54%), Y181C (41 %), G190A (41 %), К101Е (17%), A98G/S (37%), V108I (24%), L100I (9%), Р225Н (9%), V179I (15%), K103R (11 %), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7%) и M230L (2%). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Элсульфавирин ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, элсульфавирин ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этра- вирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. Элсульфавирин обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ. Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность элсульфавирина с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась. Фармакокинетика: после приема тенофовира + эмтрицитабина внутрь здоровыми добровольцами эмтрици- табин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч после приема натощак. После приема внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный кровоток. Максмальная концентрация (Сmах) активного метаболита при однократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 ч. При многократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг/сут Сmах его активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней. Прием тенофовира + эмтрицитабина с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Прием элсульфавирина с жирной пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры (ФК) элсульфавирина. Влияние пищи на прием препарата не изучалось. После приема внутрь тенофовира дизопроксила или эмтрицитабина, тенофовир и эмтрицитабин свободно распределяются в организме. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло соответственно менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Активный метаболит элсульфавирина депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Сmах активного метаболита элсульфавирина в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема элсульфавирина в дозе 20 мг/сут. В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (около 4 % дозы). Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой. Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит. Метаболическая стабильность активного метаболита элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид. Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях >50 мкмоль в микросомах печени человека. Элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита элсульфавирина на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль. В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450. Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 ч. Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения активного метаболита элсульфавирина из плазмы крови составляет 7-9 дней. Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC тенофовира сставляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нгхч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нгхч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нгхч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. У пациентов, нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры элсульфавирина. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нару¬шения функции почек определяли по величине клиренс креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкгхч/мл (25 %) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкгхч/мл (6 %), 25 мкгхч/мл (23 %) и 34 мкгхч/мл (6 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. % CV экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нгхч/мл (12 %) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нгхч/мл (30 %), 6009 нгхч/мл (42 %) и 15985 нгхч/мл (45 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Комбинированный препарат следует заменить отдельными компонентами с соответствующей коррекцией дозы тенофовира дизопроксила у пациентов с нарушением функции почек КК <60 мл/мин. В КИ по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, в подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с КК <60 мл/мин не изучалась. У пациентов с нарушением функции почек КК <60 мл/мин прием препарата противопоказан, поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата. Фармакокинетика тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) и эмтрицитабина у пациентов мужского и женского пола сходна. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались. Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. При приеме элсульфавирина у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные ФК параметры. Фармакокинетика препарата у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучалась. Фармакокинетика препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Побочные реакции, наблюдавшиеся в КИ и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата представлены ниже. Частота нежелательных лекарственных реакций по органам и системам приведена согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, <1/10), нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: простой герпес; нечасто: генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция (элсульфавирин). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, нейтропения (элсульфавирин); нейтропения (эмтрицитабин); нечасто: анемия2 (эмтрицитабин). Нарушения со стороны иммунной системы: часто: аллергическая реакция (эмтрицитабин). Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: аутоиммунный тиреоидит (элсульфавирин). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипофосфатемия1 (тенофовир); часто: гипергликемия, гипертриглицеридемия (эмтрицитабин); нечасто: гипокалиемия1; редко: лактоацидоз (тенофовир). Нарушения психики: часто: расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность (элсульфавирин); необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто: агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары (элсульфавирин). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (элсульфавирин, тенофовир, эмтрицитабин); часто: головокружение, необычные сновидения, сонливость (элсульфавирин); головная боль (тенофовир); головокружение (эмтрицитабин); нечасто: снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: гиперакузия, шум в ушах (элсульфавирин). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния (элсульфавирин). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота (тенофовир); диарея, тошнота (эмтрицитабин); часто: тошнота, диарея, сухость во рту, рвота (элсульфавирин); боли в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия (эмтрицитабин); нечасто: дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит (элсульфавирин); панкреатит (тенофовир). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (тенофовир); повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин); редко: жировая дистрофия печени,гепатит (тенофовир). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: кожная сыпь (тенофовир); часто: сыпь, зуд (элсульфавирин); везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 (эмтрицитабин); нечасто: выпадение волос, фурункулез (элсульфавирин); ангионевротический отек3 (эмтрицитабин); редко: ангионевротический отек (тенофовир). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто: артралгия (элсульфавирин); рабдомиолиз1, мышечная слабость1 (тенофовир); редко: остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3, миопатия1 (тенофовир). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: протеинурия легкой степени, полиурия (элсульфавирин); нечасто: уролитиаз, лейкоцитурия (элсульфавирин); повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (тенофовир); редко: почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир); Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция (элсульфавирин). Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения (тенофовир); часто: астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела (элсульфавирин); боль, астения (эмтрицитабин); нечасто: боль в груди (элсульфавирин). Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ); часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение уровня глюкозы крови (элсульфавирин); нечасто: повышение активностиаспартатаминотрансферазы (ACT), повышение артериального давления, снижение веса. (1) Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира. (2) При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто. (3) Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых КИ с участием взрослых или КИ с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых КИ или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых КИ (п=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых КИ и в расширенной программе доступа (п=7319). Описание отдельных побочных реакций: Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену препарата. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. В ходе APT масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной APT. Частота возникновения указанного явления неизвестна. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Элпида Комби, рекомендуется постоянный контроль функции почек. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые коинфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения. Приблизительно 10 % дозы тенофовира и до 30 % дозы эмтрицитабина могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа. Случаев передозировки элсульфавирином выявлено не было. В случае передозировки лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания элсульфавирина (промывание желудка, прием адсорбентов), контролю жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует.

Поскольку в препарате содержится тенофовир, эмтрицитабин и элсульфавирин, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими действующими веществами, могут возникать также при применении препарата. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования in vitro, а также КИ фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами. Поскольку препарат содержит тенофовир, эмтрицитабин, то его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин, так как это может привести к передозировке нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Прием препарата противопоказан одновременно с адефовиром, аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом, этинилэстрадиолом. Одновременное применение не рекомендовано: Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется. Лекарственные средства, которые выводятся почками Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов. Необходимо избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Субстраты CYP2B6 и CYP3A4: Иммуносупрессоры: циклоспорин, такролимус, сиролимус. Химиотерапевтические препараты: доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб. Азольные противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол. Макролиды: эритромицин, кроме азитромицина. Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: циталопрам. норфлуоксетин, сертралин. Другие антидепрессанты: миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон. Антипсихотики: галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид. Опиоидные анальгетики: алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол. Бензодиазепины: алпрозолам, мидазолам, триазолам, диазепам. Снотворные препараты: зопиклон, залеплон, золпидем. Статины: ловастатин, симвастатин, церивастатин, кроме правастатина и розувастатина. Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин,нитрендипин, нисолдипин, бепридил. Антиаритмики: амиодарон, дронедарон, хинидин. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: силденафил, тадалафил. Агонисты и антагонисты половых гормонов: финастерид, эстрадиол, прогестерон, тесто¬стерон, торемифен, бикалутамид. Антагонисты Н1 -рецепторов: терфенадин, астемизол, хлорфенамин. Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир. Некоторые глюкокортикостероиды: будесонид, гидрокортизон, дексаметазон. Другие субстраты CYP2B6: бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз. Другие субстраты CYP3A4: апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон. Ачкалоиды спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин. Антиретровирусные препараты: В рамках КИ III фазы в качестве стандартной базисной APT, наряду с элсульфавирином или эфавирензом пациентам назначалась фиксированная комбинация доз НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. В КИ по оценке межлекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием элсульфавирина и ралтегравира или комбинации дарунавир/ритонавир не оказывает значимого влияния на ФК параметры данных препаратов. Незначительные изменения ФК параметров и экспозиции (в пределах 30 %) не требуют корректировки стандартного режима дозирования данных препаратов. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином приводит к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), характерных для атазанавира, усиленного ритонавиром. Совместный прием элсульфавирина и долутегравира приводит к снижению экспозиции долутегравира на 43 %, что требует коррекции дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки.

С осторожностью: следует избегать одновременного приема с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); не рекомендуется одновременный прием с другими лекарственными препаратами, содержащими диданозин. Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован; пациентам с сахарным диабетом; пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет); пациентам с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронические гепатиты; пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов; пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией; при одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами; ингибиторами протеазы ВИЧ, усиленными ритонавиром или кобицистатом; при одновременном приеме с противовирусными препаратами для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) или С (ВГС); при одновременном приеме с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Обширные данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира или эмтрицитабина. В настоящее время данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия элсульфавирина не обнаружено. При лечении элсульфавирином следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами. Поскольку элсульфавирин имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом. Перед началом лечения препаратом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Препарат противопоказан во время беременности. Если незапланированная беременность наступает во время применения препарата, женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода. Исследования показали, что тенофовир и эмтрицитабин выделяются в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли элсульфавирин в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира, элсульфавирина и эмтрицитабина на новорожденных/детей недостаточны. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ инфекции. Терапия препаратом Элпида Комби в период грудного вскармливания противопоказана. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие тенофовира и эмтрицитабина на репродуктивную функцию. В клинических исследованиях влияние элсульфавирина на фертильность у людей не изучалась. Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Элпида Комби пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции. Учитывая тропность активного метаболита элсульфавирина к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. В контролируемом 144-недельном КИ по сравнению тенофовира дизопроксила со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель не наблюдалось повышение риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани. В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПКТ наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения. Препарат необходимо принимать с едой. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привсти к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости. Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и ли- поатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APT и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие препарат Элпида Комби или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе. Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при использовании ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном, это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неиз-вестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребенка, перенесшего внутриутробное воздействие нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ- положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Противопоказано применение препарата Элпида Комби одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин. Прием препарата противопоказан одновременно с адефовиром, аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом, этинилэстрадиолом. Не следует применять препарат ри одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших тенофовира дизопроксил и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата и нестероидных противовоспалительных препаратов. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксил в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек, У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира дизопросксила с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила и ледипасвира/софосбувира, велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при их применении со схемами лечения ВИЧ инфекции, включающими тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила при его совместном приеме с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир параллельно с тенофовира дизопроксилом и усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира дизопроксила. Совместный прием не рекомендован, поскольку это приводит к 40-60-процентному увеличению системной экспозиции диданозина, что может повышать риск нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Совместный прием тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки сопровождался значительным снижением числа клеток CD4, возможно, из- за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина в 250 мг, которую вводят совместно при терапии тенофовира дизопроксилом, связывают с сообщениями о высоких степенях вирусологической неэффективности лечения при различных испытанных комбинациях. Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ инфекции при комбинированном приеме тенофовира дизопроксила, ламивудина и абакавира, а также ламивудина с диданозином при схеме приема 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приеме препарата с третьим нуклеозидным аналогом. Препарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Безопасность и эффективность тенофовира + эмтрицитабина у пациентов, у которых серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения. Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры элсульфавирина. В связи с этим коррекции дозы элсульфавирина у таких пациентов не требуется. Однако препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов. Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Нежелательные эффекты со стороны почек: Тенофовир и эмтрицитабин выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони). Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1-инфекции препаратом Элпида Комби. У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3-6 месяцев. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 60 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом у пациентов с подтвержденным снижением КК <60 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Препарат противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <60 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата. Прием элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался. ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению, подраздел «Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром»). Исследования препарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусами гепатита В не проводились. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную APT, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной APT, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены APT. При одновременном применении других лекарственных препаратов с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности сывороточных аминотрансфераз В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении элсульфавирина и комбинации даклатасвира и софосбувира коррекции доз элсульфавирина и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки. Препарат не изучался у лиц старше 65 лет. Исследования препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводились. Элсульфавирин не провоцирует возникновение ложноположительных реакций на каннабиноиды. Не проводилось исследований препарата для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов необходимо предупредить, что при проявлении у них бессонницы, головокружении и других нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, им следует избегать управления транспортными средствами, механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.