Инструкция по применению Коселуго капсулы 10мг

Действующее вещество: Селуметиниба гидросульфат 12,10 мг, эквивалентно селуметинибу 10 мг. Вспомогательные вещества: альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 107,90 мг, твердая гипромеллозная капсула 38 мг (корпус и крышечка: каррагинан 0,1261 мг, калия хлорид 0,2278 мг, краситель индигокармин (Е132) 0,019 мг, титана диоксид 1,027 мг, гипромеллоза 34,7186 мг, вода очищенная 1,9 мг, воск карнаубский и/или крахмал кукурузный g.s. краситель железа оксид черный 0,0254мг, пропиленгликоль 0,0022мг, аммония гидроксид 28% 0,0011мг.

Препарат Коселуго в качестве монотерапии показан для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом I типа (НФI).

Терапию следует назначать под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении пациентов с нейрофиброматозом I типа (НФ1) с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами. Рекомендуемая доза препарата Коселуго составляет 25 мг/кв.м площади поверхности тела (ППТ) два раза в сутки (приблизительно каждые 12 ч), для приема внутрь. Доза подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/кв.м) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг). Для получения необходимой дозы можно комбинировать капсулы препарата Коселуго разной дозировки. Рекомендуемая доза в зависимости от площади поверхности тела. Площадь поверхности тела (ППТ)a 0,55-0,69 кв.м. Рекомендуемая доза 20 мг утром и 10 мг вечером. ППТ 0,70-0,89 кв.м. Рекомендуемая доза 20 мг два раза в сутки. ППТ 0,90-1,09 кв.м. Рекомендуемая доза 25 мг два раза в сутки. ППТ 1,10-1,29 кв.м. Рекомендуемая доза 30 мг два раза в сутки. ППТ 1,30-1,49 кв.м. Рекомендуемая доза 35 мг два раза в сутки. ППТ 1,50-1,69 кв.м. Рекомендуемая доза 40 мг два раза в сутки. ППТ 1,70-1,89 кв.м. Рекомендуемая доза 45 мг два раза в сутки. ППТ > 1,90 кв.м Рекомендуемая доза 50 мг два раза в сутки. а- Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0,55 кв.м не определена. Терапию препаратом Коселуго следует продолжать, пока наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования ПН или развития неприемлемой токсичности. Данные о пациентах старше 18 лет ограничены, поэтому продолжение терапии при достижении взрослого возраста должно основываться на оценке врачом соотношения пользы и рисков у конкретного пациента. Однако начало терапии препаратом Коселуго у взрослых пациентов нецелесообразно. При пропуске приема препарата Коселуго дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема препарата осталось более 6 ч. При возникновении рвоты после приема препарата Коселуго дополнительную дозу принимать не следует. Пациенту следует продолжить прием препарата в следующий запланированный прием. В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы, или прекращение терапии селуметинибом. Рекомендации по снижению дозы приведены ниже, при этом может потребоваться разделение суточной дозы на два приема с разной дозировкой или прием один раз в сутки. Рекомендации по снижению дозы препарата при нежелательных реакциях. Площадь поверхности тела (ППТ) 0,55-0,69 кв.м. Начальная доза препарата Коселуго (мг/два раза в сутки) 20 мг утром и 10 мг вечером. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 10, вечер 10. Второе снижение дозы (мг/доза)b: 10 мг один раз в сутки. ППТ 0,70-0,89 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 20 мг. Первое снижение дозы (мг/доза): утро 20, вечер 10. Второе снижение дозы (мг/доза): утро 10, вечер 10. ППТ 0,90-1,09 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 25 мг. Первое снижение дозы (мг/доза): утро 25, вечер 10. Второе снижение дозы (мг/доза): утро 10, вечер 10. ППТ 1,10-1,29 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 30 мг. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 25, вечер 20. Второе снижение дозы (мг/доза)b: утро 20, вечер 10. ППТ 1,30-1,49 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 35 мг. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 25, вечер 25. Второе снижение дозы (мг/доза)b: утро 25, вечер 10. ППТ 1,50-1,69 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 40 мг. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 30, вечер 30. Второе снижение дозы (мг/доза)b: утро 25, вечер 20. ППТ 1,70-1,89 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 45 мг. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 35, вечер 30. Второе снижение дозы (мг/доза)b: утро 25, вечер 20. ППТ > 1,90 кв.м. Начальная доза препарата (мг/два раза в сутки) 50мг. Первое снижение дозы (мг/доза)a: утро 35, вечер 35. Второе снижение дозы (мг/доза)b: утро 25, вечер 25. b- Прекратить терапию у пациентов, у которых наблюдается непереносимость препарата Коселуго после двух снижений дозы. Рекомендации по изменению дозы препарата при нежелательных реакциях. Степень тяжести по СТСАЕ*: Степень 1 или 2 (переносимая контролируется с помощью поддерживающей терапии). Рекомендации по изменению дозы - продолжать терапию и контролировать состояние по клиническим показаниям. Степень 2 (непереносимая - не контролируется с помощью поддерживающей терапии) или степень 3. Рекомендации по изменению дозы - приостановить терапию до уменьшения токсичности до 0 или 1 степени, снизить дозу на один уровень при возобновлении терапии. Степень 4. Приостановить терапию до уменьшения токсичности до 0 или 1 степени, снизить дозу на один уровень при возобновлении терапии. Рассмотреть необходимость прекращения терапии. *Общие терминологические критерии нежелательных явлений (Соmmon Теrminology Сriteria for Аdverse Еvents (СТСАЕ)). Рекомендации по изменению дозы препарата при сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). В случаях бессимптомного снижения ФВЛЖ на > 10 процентных пунктов от исходного значения и ниже установленной нижней границы нормы (НГН) терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления. При возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень. У пациентов с симптоматическим снижением ФВЛЖ или снижением ФВЛЖ 3 или 4 степени тяжести следует прекратить применение селуметиниба и незамедлительно обратиться к кардиологу. Рекомендации по изменению дозы препарата при проявлении токсичности со стороны органа зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией со снижением остроты зрения терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления; при возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень. В случае диагностирования у пациента отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явления. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует прекратить. Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами изофермента СYРЗА4 или СYР2С19. Не рекомендуется одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 или СYР2С19, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. В случае необходимости одновременного применения мощного или умеренного ингибитора изофермента СYРЗА4 или СYР2С19 рекомендуется следующее снижение дозы препарата Коселуго: если пациент в настоящее время принимает 25 мг/кв.м два раза в сутки, дозу снижают до 20 мг/кв.м два раза в сутки; если пациент в настоящее время принимает 20 мг/кв.м два раза в сутки, дозу снижают до 15 мг/кв.м два раза в сутки. Рекомендуемая доза для достижения уровня дозы 20 мг/кв.м или 15 мг/кв.м два раза в сутки. Площадь поверхности тела. Доза 20 мг/кв.м два раза в сутки (мг/доза). ППТ 0,55 -0,69 кв.м, утро -10, вечер -10. ППТ 0,70-0,89 кв.м, утро -20, вечер -10. ППТ 0,90-1,09 кв.м, утро - 20, вечер -20. ППТ 1,10-1,29кв.м, утро -25, вечер -25. ППТ 1,30-1,49 кв.м, утро - 30, вечер -25. ППТ 1,50-1,69 кв.м, утро - 35, вечер -30 ППТ 1,70-1,89 кв.м, утро - 35, вечер -35. ППТ >1,90кв.м, утро -40, вечер -40. Рекомендуемая доза для достижения уровня дозы15 мг/кв.м два раза в сутки. Площадь поверхности тела. Доза15 мг/кв.м 2 два раза в сутки (мг/доза). ППТ 0,55 -0,69 кв.м, 10 мг один раз в сутки. ППТ 0,70-0,89 кв.м, утро -10, вечер -10. ППТ 0,90-1,09 кв.м, утро - 20, вечер -10. ППТ 1,10-1,29кв.м, утро -25, вечер -10. ППТ 1,30-1,49 кв.м, утро - 25, вечер -20. ППТ 1,50-1,69 кв.м, утро - 25, вечер -25. ППТ 1,70-1,89 кв.м, утро - 30, вечер -25. ППТ >1,90кв.м, утро -30, вечер -30. Нарушение функции почек. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести начальную дозу препарата следует снизить до 20 мг/кв.м ППТ два раза в сутки. Применение препарата Коселуго противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Этническая принадлежность. У взрослых добровольцев азиатского происхождения отмечалась повышенная системная экспозиция, однако при поправке на массу тела наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у добровольцев-европеоидов. Не требуется специальной коррекции начальной дозы у пациентов детского возраста азиатского происхождения, однако эти пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления нежелательных явлений. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Коселуго у детей в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения. Препарат Коселуго предназначен для приема внутрь. Препарат следует принимать натощак, пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не разжевывать, не растворять и не открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на абсорбцию селуметиниба. Препарат Коселуго не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Перед началом терапии необходимо оценить способность пациента проглотить капсулу. Ожидается, что для проглатывания капсулы селуметиниба будет достаточно стандартного способа проглатывания лекарственного препарата. У пациентов с затруднением проглатывания капсулы следует рассмотреть возможность обращения к соответствующему медицинскому работнику, например, к логопеду, чтобы установить подходящие методы, применимые к конкретному пациенту.

Повышенная чувствительность к селуметинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Нарушение функции печени тяжелой степени. Беременность. Детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Коселуго. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется выполнить тест на беременность. Пациентам мужского и женского пола (репродуктивного возраста) следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Коселуго и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Беременность. Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриофетальную смерть, структурные пороки развития и снижение массы плода. Препарат Коселуго противопоказан в период беременности и не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции. В случае наступления беременности у пациентки или у женщины, которая является партнером пациента мужского пола, принимающего препарат Коселуго, ее следует проинформировать о потенциальном вреде для плода. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Коселуго. Фертильность. Данные о влиянии препарата Коселуго на фертильность человека отсутствуют. Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов.

Фармакодинамика. Механизм действия. Селуметиниб - это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (МЕК1/2). Селуметиниб блокирует активность МЕК и сигнальный путь RАF-МЕК- ЕRК. Таким образом ингибирование МЕК может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RАF-МЕК-ЕRК. Клиническая эффективность. Эффективность препарата Коселуго оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SРRINТ) II фазы, страте I, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФI) с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными поражениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием следующих проявлений токсичности со стороны органа зрения: наличие центральной серозной ретинопатии в настоящее время или в анамнезе, наличие окклюзии вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. (или верхняя граница нормы с поправкой на возраст), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/кв.м (площади поверхности тела (ППТ)) два раза в сутки в течение 28 дней (I цикл терапии) по схеме непрерывного приема. Терапию прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, развитии неприемлемой токсичности или прогрессировании ПН, или по усмотрению исследователя. Целевыми ПН считались те ПН, которые приводили к развитию соответствующих клинических симптомов или осложнений (поражений, связанных с ПН). Оценка производилась по частоте объективного ответа на основе централизованного анализа объема опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно критериям Оценки ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе (REiNS). Ответ опухоли оценивали исходно и в ходе терапии через каждые 4 цикла на протяжении 2 лет, а затем через каждые 6 циклов. У пациентов оценивали частоту объективного ответа согласно данным МРТ, а также проводили оценку клинических исходов, которая включала данные функциональной оценки и опросников, полученных от пациентов. Медиана возраста пациентов составила 10,2 года (диапазон: 3,5-17,4 года), 60% пациентов были мужского пола, 84% - представителями европеоидной расы. Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487,5 мл (диапазон: 5,6-3820 мл). Связанные с ПН поражения, наблюдаемые у > 20% пациентов, включали обезображивание, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря/кишечника. Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как процент пациентов с полным ответом (исчезновение целевой ПН) или с подтвержденным частичным ответом (уменьшение объема ПН на > 20%, подтвержденное при последующей оценке опухоли в течение 3-6 месяцев), на основании централизованной оценки Национального института онкологии. Также оценивалась продолжительность ответа. Результаты оценки эффективности в исследовании II фазы SРRINТ, страте I. Параметр эффективности.Частота объективного ответа, % (95% ДИ). Исследование SРRINТ (N = 50) - 33 (66%) (51,2-78,8). Полный ответ. Исследование SРRINТ (N = 50) - 0. Подтвержденный частичный ответ, n (%)b. Исследование SРRINТ (N = 50) - 33 (66%). ПО > 12 месяцев, n (%). Исследование SРRINТ (N = 50) - 27 (82%). ДИ - доверительный интервал; ПО - продолжительность ответа. b-Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; частичный ответ: уменьшение объема целевой ПН на > 20% по сравнению с исходной оценкой. а-Требовалось подтверждение ответа как минимум через 3 месяца после того, как были выполнены критерии в отношении первого частичного ответа. По результатам независимого централизованного анализа ответа опухоли по критериям RЕiNS ЧОО составила 44% (95% ДИ: 30,0, 58,7). Медиана времени до появления ответа составила 7,2 месяца (от 3,3 месяцев до 1,6 лет). Медиана времени (минимальное-максимальное время) до максимального уменьшения объема ПН относительно исходного уровня составила 14,6 месяцев (от 3,3 месяцев до 2,7 лет). Медиана ПО с момента появления ответа не была достигнута; на момент прекращения сбора данных медиана периода последующего наблюдения составила 22,1 месяцев. Медиана времени от начала терапии до прогрессирования заболевания на фоне терапии не была достигнута. На момент прекращения сбора данных у 28 (56%) пациентов сохранялся подтвержденный частичный ответ, у 2 (4%) пациентов отмечался неподтвержденный частичный ответ, у 15 (30%) пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 3 (6%) пациентов - прогрессирование заболевания. Фармакокинетика. При приеме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/кв.м два раза в сутки у пациентов детского возраста (от 3 до < 18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (СV%)) максимальной концентрации в плазме (Сmах) составило 731 (62%) нг/мл, а площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АUСо-12) после приема первой дозы составило 2009 (35%) нг х ч/мл. Минимальная приблизительно 1,1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приема препарата два раза в сутки. У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/кв.м кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8,8 л/ч, средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии - 78 л и средний период полувыведения - приблизительно 6,2 ч. Абсорбция. У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62%. После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая пиковой плазменной концентрации в равновесном состоянии (Тmах) через 1-1,5 ч после приема препарата. Влияние пищи. В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями прием селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению Сmах на 50% и 62%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Среднее значение АUС селуметиниба снижалось на 16% и 19%, соответственно, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивалось примерно на 1,5-3 ч. У здоровых взрослых добровольцев совместный прием селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению Сmах на 60% по сравнению с приемом натощак. АUС селуметиниба снижалась на 38%, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивалось примерно на 0,9 ч. Распределение. Средний кажущийся объем распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/кв.м до 30 мг/кв.м у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях. In vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98,4%. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96,1%), чем с альфа-1кислым гликопротеином (< 35%). Биотрансформация. In vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям I фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. СYРЗА4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты СYР2С19, СYР2С9, СYР2Е1 и СYРЗА5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGTIА1 и UGTIА3. Глюкуронизация является важным путем выведения метаболитов селуметиниба I фазы при участии нескольких изоформ UGТ. После приема внутрь 14С-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40% радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (М2; 22%), глюкуронид селуметиниба (М4; 7%), N-десметилселуметиниб (М8; 3%) и N-десметилкарбоновая кислота (М I I; 4%). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3-5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21% до 35% общей фармакологической активности. Взаимодействия. In vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов СYРIА2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6, СYРЗА4 и СYР2Е1. In vitro селуметиниб не является индуктором изоферментов СYРIА2 и СYР2В6. Селуметиниб является индуктором изофермента СYРЗА4 in vitro, однако клинически значимого влияния не ожидается. In vitro селуметиниб ингибировал изоферменты UGTIАЗ, UGTIА4, UGТIА6 и UGТIА9, однако клинически значимого влияния не ожидается. Взаимодействие с транспортными белками. По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортеров ВСRР (белок резистентности рака молочной железы) и Р-gр (Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Исследования in vitro показывают, что в рекомендуемой для пациентов детского возраста дозе селуметиниб не ингибирует ВСRP, Р-gр, ОАТРIВ1, ОАТРIВЗ, ОСТ2, ОАТ1, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов ОАТЗ не может быть исключено. Выведение. После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59% принятой дозы (19% в неизмененном виде) выводилось с фекалиями, а 33% принятой дозы (< 1% в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов. Особые популяции пациентов. Нарушение функции почек. Экспозиция селуметиниба при приеме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (n= 11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение Сmах на 16%, а АUС - на 28%, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35% выше. Вследствие чего соотношения несвязанных Сmах и АUС составили 0,97 и 1,13 в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Было отмечено небольшое увеличение АUС (приблизительно на 20%) для соотношения N-десметилового метаболита к исходному веществу в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба. Нарушение функиии печени. Взрослые пациенты с нормальной функцией печени (n=8) и нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью, n=8) принимали селуметиниб в дозе 50 мг, пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 50 мг или 25 мг, а пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 20 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения общей нормализованной к дозе селуметиниба АUС и несвязанной АUС составили соответственно 86% и 69% относительно значений АUС у добровольцев с нормальной функцией печени. Экспозиция (АUС) селуметиниба была выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд- Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью); значения общей АUС и несвязанной АUС составили соответственно 159% и 141% (класс В по Чайлд-Пью) и 157% и 317% (класс С по Чайлд-Пью) относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне > 99%. Этническая принадлежность. Экспозиция селуметиниба после приема однократной дозы, по видимому, была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы. Взрослые паииенты (> 18 лет). Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до < 18 лет) с НФI. У взрослых пациентов Сmах и АUС увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

Профиль безопасности монотерапии селуметинибом у пациентов детского возраста с НФI с неоперабельными ПН был установлен по данным оценки объединенной популяции для анализа безопасности, состоящей из 74 пациентов детского возраста (20-30 мг/кв.м два раза в сутки). Этот пул пациентов детского возраста включал 50 пациентов в страте I исследования II фазы SРRINТ, получавших селуметиниб в дозе 25 мг/кв.м два раза в сутки (набор данных основного исследования), и 24 пациента в исследовании I фазы SРRINТ, получавших селуметиниб в дозе от 20 до 30 мг/кв.м два раза в сутки (исследование по подбору дозы). Клинически значимых различий профиля безопасности в исследовании I фазы SРRINТ и страте I исследования II фазы SРRINТ не было выявлено. Данный профиль безопасности также был подтвержден объединенными данными по безопасности 7 исследований, спонсируемых компанией АстраЗенека, у взрослых пациентов с различными типами опухолей (N=347), которые получали селуметиниб в дозе от 75 до 100 мг два раза в сутки. В пуле пациентов детского возраста с НФI с ПН медиана общей продолжительности терапии селуметинибом составила 28 месяцев (диапазон: от < 1 до 71 месяца), 23% пациентов терапию селуметинибом получали в течение > 48 месяцев. У пациентов в возрасте > 2 до 11 лет (N=45) частота таких нежелательных реакций, как гипоальбуминемия, сухость кожи, лихорадка и изменение цвета волос, была выше таковой у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (N=29). В пуле пациентов детского возраста (N=74, включающем набор данных 50 пациентов из страты I основного исследования II фазы SРRINТ и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SРRINТ) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота > 45%) были рвота (82%), сыпь (80%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76%), диарея (77%), тошнота (73%), астенические явления (59%), сухость кожи (58%), лихорадка (57%), акнеформная сыпь (54%), гипоальбуминемия (50%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50%) и паронихия (45%). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78% и 32% пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26%), паронихия (16%), диарея (15%) и тошнота (11%). У 12% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьезных нежелательных реакций: диарея (3%), анемия (3%), лихорадка (3%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3%), повышение концентрации креатинина в крови (1%). Нежелательные реакции, выявленные в популяции пациентов детского возраста с НФI с неоперабельными ПН и у взрослых пациентов. Частота определена на основании пула данных пациентов детского возраста (N=74), включающего набор данных 50 пациентов из страты I основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам МеdDRА. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения1. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка5. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота1, диарея, тошнота, стоматит; часто - сухость во рту1. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь1, сухость кожи, акнеформная сыпь1.5, паронихия1, изменения состояния волос1.5. Общие нарушения: очень часто - астенические явления5, лихорадка, периферический отек5; часто - отек лица5. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности КФК в крови1, гипоальбуминемия, повышение активности АСТ, снижение концентрации гемоглобина5, повышение активности АЛТ, снижение концентрации гемоглобина5, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови, снижение фракции выброса1, повышение артериального давления5. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - отслойка пигментного эпителия сетчатки/центральная серозная ретинопатия3.5, окклюзия вены сетчатки3,5. Согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института онкологии. КФК - креатинфосфокиназа; АСТ - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза 1-См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». 3-Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в других клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347) с различными типами опухолей, получавших терапию селуметинибом (75 мг два раза в сутки). Данные нежелательные лекарственные реакции не отмечались в популяции пациентов детского возраста с НФI с неоперабельными ПН. 5-Нежелательные лекарственные реакции на основании группирования отдельных предпочтительных терминов: Астенические явления: астения, утомляемость. Центральная серозная ретинопатия/отслойка пигментного эпителия сетчатки: отслойка пигментного эпителия сетчатки в макулярной области, хориоретинопатия. Одышка: одышка при физической нагрузке, одышка, одышка в состоянии покоя. Отек лица: отек лица, периорбитальный отек. Снижение концентрации гемоглобина: анемия, снижение концентрации гемоглобина. Изменения состояния волос: алопеция, изменение цвета волос. Повышение артериального давления: повышение артериального давления, артериальная гипертензия. Периферический отек: периферический отек, отек. Сыпь (акнеформная): акнеформный дерматит. Сыпь: акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь. Окклюзия вены сетчатки: нарушение со стороны сосудов сетчатки, окклюзия вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки. Описание отдельных нежелательных реакций. Снижение ФВЛЖ. В страте I исследования II фазы SPRINТ снижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22%) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на > 10%), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьезных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Проявления токсичности со стороны органа зрения. В страте I исследования II фазы SPRINТ нежелательные реакции в виде нечеткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8%) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/кв.м два раза в сутки) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки. Паронихия. В страте I исследования II фазы SPRINТ паронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2%) пациента явление привело к прекращению терапии. Повышение активности КФК в крови. В страте 1 исследования II фазы SPRINТ нежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76% пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата. Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. В страте 1 исследования II фазы SPRINТ наиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82%; медиана продолжительности - 3 дня), диарея (35 пациентов, 70%; медиана продолжительности - 5 дней), тошнота (33 пациента, 66%; медиана продолжительности - 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50%, медиана продолжительности - 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16%), тошноты (1 пациент, 2%) и рвоты (3 пациента, 6%). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались. Проявления токсичности со стороны кожи. В страте 1 исследования II фазы SPRINТ акнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50%) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по СТСАЕ составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (> 12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4% пациентов. Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70%) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести. Изменения состояния волос. В страте 1 исследования II фазы SPRINТ у 32% пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22%) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24%) пациентов); у 7 (14%) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте > 18 лет). Действующие вещества, способные повысить концентраиию селуметиниба в плазмеэ При совместном применении с мощным ингибитором изофермента СYРЗА4 (200 мг итраконазола два раза в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами Сmах селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), а АUС - на 49% (90% ДИ 40, 59). При совместном применении с мощным ингибитором изофермента СYР2С 19/умеренным ингибитором изофермента СYРЗА4 (200 мг флуконазола один раз в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами Сmах селуметиниба увеличивалась на 26% (90% ДИ 10, 43), а АUС - на 53% (90% ДИ 44, 63). Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента СYРЗА4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов СYР2С19/СYР2D6) приведет к увеличению А1UС селуметиниба приблизительно на 30-40%, а Сmах - примерно на 20%. Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или СYР2С19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин и флуконазол) и СYР2С19 (например, омепразол). В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба. Действующие вещества, способные снизить концентраиию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным индуктором изофермента СYРЗА4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) Сmах селуметиниба снижалась на 26% (90% ДИ -17, -34), а АUС - на 51% (90% ДИ -47, -54). Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента СYРЗА4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента СYРЗА4 с препаратом Коселуго. Действующие вещества, на концентраиию которых в плазме может повлиять селуметиниб. In vitro селуметиниб является ингибитором ОАТЗ. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов ОАТЗ (например, метотрексат и фуросемид). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором Р-gр in vitro, и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами Р-gр (например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить. Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции. Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб. Растворение капсул селуметиниба не зависит от рН. Препарат Коселуго без каких-либо ограничений можно принимать одновременно со средствами, регулирующими рН желудочного сока (т.е., антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента СYР2С19. Витамин Е. Капсулы препарата Коселуго содержат витамин Е в виде вспомогательного вещества альфа- токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). В связи с чем пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, контроль антикоагулянтной терапии необходимо проводить чаще.

Снижение ФВЛЖ. Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22% пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьезных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа. Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН. Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии. Проявления токсичности со стороны органа зрения. Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом. В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить. Отклонения лабораторных показателей функции печени. При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности АСТ и АЛТ. Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем - по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кожная сыпь (включая макуло-папулезную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании. Пустулезная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3-11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12-16 лет). Дополнительный прием витамина Е. Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин Е дополнительно. Капсулы препарата Коселуго по 10 мг содержат 32 мг витамина Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), а капсулы по 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства. Риск удушья. Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком. Женщины репродуктивного возраста. Препарат Коселуго не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Препарат Коселуго может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С, в оригинальном флаконе для защиты от влаги и света.