Инструкция по применению Земплар капсулы 1мкг

Активное вещество: Парикальцитол 1 мкг. Вспомогательные вещества: этанол 0,71мг, бутилгидрокситолуол 0,008 мг, триглицериды среднецепочные 70,28 мг, желатин 52,1мг, глицерол 23,1мг, титана диоксид 0,555 мг, краситель железа оксид черный 0,042 мг, вода очищенная q.s., чернила черные Опакод® WB следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %).

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза развивающегося при хронических заболеваниях почек 3 и 4 стадии, а также у пациентов при хронических заболеваниях почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Препарат Земплар® назначают внутрь, независимо от приема пищи. Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии. Препарат Земплар® рекомендуется принимать один раз в день, ежедневно или три раза в неделю. В случае применения препарата Земплар® три раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем один раз в два дня. Средние недельные дозы при применении препарата Земплар® каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования. Стартовая доза препарата Земплар® определяется на основании исходного уровня иПТГ. Исходная концентрация иПТГ < 500 пг/мл (56 пкмоль/л) доза при ежедневном применении 1 мкг, доза при применении 3 раза в неделю 2мкг. Исходная концентрация иПТГ > 500 пг/мл (56 пкмоль/л) доза при ежедневном применении 2 мкг, доза при применении 3 раза в неделю 4 мкг. Доза препарата Земплар® должна быть подобрана индивидуально на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора. У пациентов необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора после начала применения препарата Земплар®, в период подбора дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента системы цитохрома Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия, то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов. В случае временной отмены применения препарата Земплар®, возобновление его применения следует начинать с более низкой дозы, когда значения сывороточных концентраций кальция и произведения кальция и фосфора находятся в целевом диапазоне. Хроническая болезнь почек 5 стадии Препарат Земплар® рекомендуется принимать три раза в неделю, не чаще, чем один раз в два дня. Дозы препарата Земплар® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от исходного уровня иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Сывороточные концентрации кальция и фосфора должны тщательно контролироваться после начала лечения, в период подбора дозы и при совместном применении мощных ингибиторов Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора, то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; или пациенты могут быть переведены на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами. Средняя доза препарата Земплар® при его использовании три раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составляла 11,2 мкг. В среднем доза препарата Земплар'5, при его использовании в клинических исследованиях три раза в неделю, составляла 6,3 мкг. Максимальная безопасная разовая доза препарата Земплар® в клинических исследованиях составляла 32 мкг. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Применение у детей. Эффективность и безопасность препарата Земплар® (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась. Применение у пожилых людей. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65- 75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых людей к препарату не может быть исключена.

Гиперчувствительность к парикальцитолу или любым вспомогательным веществам препарата Земплар®. Симптомы интоксикации витамином D. Гиперкальциемия. Совместное применение с фосфатами или производными витамина D. Детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились). Совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (антацидами, фосфат-связывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими препаратами (например, антацидами). С осторожностью. Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Фармакодинамика. Механизм действия Парикальцитол это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций - чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек. Клиническая эффективность Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ > 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13% пациентов в группе плацебо (р <0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови достоверно снижались (р <0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа, по сравнению с пациентами в группе плацебо. Хроническая болезнь почек 5 стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ > 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р < 0,001). Фармакокинетика. Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), время достижения Сmax 3 часа, площадь под кривой «концентрация-время» 5,25 нг • час/мл (12,6 пкмоль- час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 % и 86 %, соответственно, с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала, равной 93 % и 112 % соответственно. Распределение. Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (>99%). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л. Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. Парикальцитол, после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг, метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели(на крысах).Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронирования. Выеедение. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составляет от пяти до семи часов при применении препарата Земплар в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. Особые группы пациентов. Возраст. Пожилые. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Дети. Фармакокинетика парикалыдитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет. Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола. Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Нарушение функции почек. При многократном применении препарата Земплар® один раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии, AUC была несколько ниже, чем после однократного применения препарата Земплар®. Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3- ей стадии после применения 4 мкг препарата Земплар®, и пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии после применения 3 мкг препарата Земплар®, составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) у больных с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. Таким образом,специальной коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. После применения 4 мкг парикальцитола (при пероральном применении в капсулах), у больных с хронической болезнью почек 3-ей стадии средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов. Средний период полувыведения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии при его применении в дозе 3 мкг (при пероральном применении в капсулах) составляет 20 часов. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения препарата Земплар®. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Побочные реакции с указанием частоты (очень часто > 1/10; часто > 1/100, но < 1/10; нечасто > 1/1000, но < 1/100; редко > 1/10000, но < 1/1000; очень редко < 1/10000), включая отдельные сообщения. Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. Нарушения со стороны иммунной системы нечасто гиперчувствительность. Нарушения со стороны нервной системы нечасто головокружение, дисгевзия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто неприятные ощущения в области живота;нечасто запор, сухость слизистой оболочки рта. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто сыпь; нечасто кожный зуд, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто мышечные спазмы. Лабораторные и инструментальные данные нечасто отклонение от нормы активности «печеночных» ферментов. Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания часто г иперкальциемия, гипокальциемия. Нарушения со стороны нервной системы часто головокружение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто акне. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы часто болезненность молочных желез. Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто увеличение произведения Са х Р. Нарушения со стороны сердца нечасто остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы нечасто анемия, лейкопения, лимфаденопатия.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия. Нарушения со стороны нервной системы: часто головная боль, дисгевзия; нечасто кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения нечасто глаукома, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения нечасто нарушения со стороны органа слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта нечасто ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; неизвестно кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто зуд, нечасто буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани нечасто артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто; нечасто гиперпаратиреоз. Инфекционные и паразитарные заболевания нечасто сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) нечасто рак молочной железы. Нарушения со стороны сосудов нечасто повышение/снижение артериального давления. Общие расстройства и нарушения в месте введения нечасто нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды. Нарушения со стороны иммунной системы нечасто гиперчувствительность; неизвестно отек гортани, отек Квинке, крапивница. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто боль в молочных железах, эректильная дисфункция. Нарушения со стороны психики нечасто спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Передозировка препарата Земплар® может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата может привести к сходным нарушениям. Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар® требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе. Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя: ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту. Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко-психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола (в лекарственной форме капсулы) изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUC при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в два раза. Средний период полувыведения парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17,0 часов по сравнению с 9,8 часов, при назначении парикальцитола без кетоконазола. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом. Не следует назначать препараты, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са х Р. Высокие дозы калыдийсодержащих препаратов или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии. Не следует назначать магнийсодержащие препараты (например, антациды) одновременно с препаратами витамина D, вследствие риска развития гипермагниемии. Препараты, содержащие алюминий (например антациды, препараты, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с препаратами витамина D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань. Препараты, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание препарата Земплар® (в лекарственной форме капсулы).

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточного уровня кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей. В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом. Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом. Капсулы препарата в качестве вспомогательного вещества содержат этанол (менее 100 мг на одну капсулу (дозировки 1 мкг, 2 мкг и 4 мкг). Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей. Лабораторные исследования. При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточная или плазменная концентрация иПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения препаратом Земплар® или после изменения дозы препарата Земплар®, затем каждый месяц в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца. У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецептора витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и, следовательно, уменьшить расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)) без изменения истинной скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. Период грудного вскармливания. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема препарата Земплар®, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар® для матери. Влияние на способность к вождению автотранспорта, управление механизмами. Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Не замораживать.