Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными препаратами. Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами. Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.
Влияние других препаратов на оланариб. Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 СYРЗА4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение Сmах олапариба на 71% (отношение показателей: 0,29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,24-0,33) и среднего значения АUС на 87% (отношение показателей: 0,13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,11-0,16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором СYРЗА. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется. В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора СYРЗА, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению Сmах олапариба в 1,42 раза (90% ДИ: 1,33-1,52) и среднего значения АUС в 2,7 раза (90% ДИ: 2,44-2,97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами СYРЗА на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором СYРЗА составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором СYРЗА -
200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика Р-gр, и поэтому ингибиторы Р-gр могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме. Влияние олапариба на другие препараты. Олапариб подавляет изофермент цитохрома СYРЗА4 in vitro и, предположительно, является слабым ингибитором изофермента СYРЗА in vivo. Поэтому, следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами СYРЗА, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами СYРЗА с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты СYР1А2, СYР2В6, СYРЗА4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование СYР2В6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует СYР2С9, СYР2С19 и Р-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом. В условиях in vitro олапариб может ингибировать Р-gр (концентрация полумаксимального ингибирования
(IС50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами Р-gр (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом. В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.
Мощные и умеренные индукторы изоферментов СYРЗА. При совместном применении олапариба с рифампицином, мощным индуктором СYРЗА, Сmах олапариба снижалась на 71%, AUС - на 87%. Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата при совместном применении с мощными индукторами СYРЗА. такими как фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется.
По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными индукторами изоферментов СYРЗА уменьшает АUC олапариба на 60%. Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с умеренными индукторами СУРЗА, такими как бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется. При необходимости применения умеренного ингибитора СУРЗА следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Линпарза®.
Влияние олапариба на другие препараты. Взаимодействия, опосредованные изоферментом СYР. In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать изофермент СYРЗА4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента СYРЗА4 in vivo.
В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты СYРЗА или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Линпарза®. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты СYРЗА с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.
В условиях in vitro была продемонстрирована индукция СYР1А2 и 2В6, при этом в случае изофермента СYР2В6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Линпарза® может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов.
Взаимодействия с белками-переносчиками лекарственных средств. Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.