Метрогил Дента, Никоретте, Микролакс
29.03.2024 14:55
18+

Линпарза капсулы 50мг фото

Инструкция по применению Линпарза капсулы 50мг

Отпускается по рецепту
Источник: Российский Открытый Справочник Лекарств (РОСЛЕК)
Международное непатентованное название
Олапариб
Состав
Действующее вещество: Олапариб 50 мг. Вспомогательные вещества: лаурил макрогол-32 глицериды 450 мг.
Группа
Противоопухолевые средства разных групп
Производители
Патеон Фармасьютикалс/АстраЗенека ЮК (Соединенные Штаты Америки)
Другие лекарственные формы
Показания к применению
Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена ВRСА и/или соматической мутации гена ВRСА (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.
Способ применения и дозировка
Терапию препаратом Линпарза® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами. У пациентов должна быть подтверждена мутация гена ВRСА - герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза®. Определение мутации ВRСА необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Данные о применении препарата Линпарза® у пациентов с соматической мутацией гена ВRСА ограничены. Пациентам с мутациями гена ВRСА следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения. Способ применения. Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя и не открывая их. В связи с влиянием пищи на абсорбцию олапариба следует принимать препарат, как минимум, через 1 час после еды и воздержаться от еды в течение, как минимум, 2 часов после приема препарата. Рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 800 мг. Пациенты должны начать поддерживающую терапию препаратом Линпарза® не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии препаратом Линпарза® после последующего рецидива. В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время. Коррекция дозы препарата при нежелательных реакциях. Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата. Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг. Коррекция дозы препарата при совместном приеме с ингибиторами изофермента СYРЗА. Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента СYРЗА с олапарибом не рекомендуется, следует рассмотреть назначение других препаратов. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами СYРЗА на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендуемая уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором СYРЗА составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором СYРЗА - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Пациенты пожилого возраста. Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендуемая доза препарата Линпарза® для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) составляет 300 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Коррекция дозы препарата Линпарза® пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина - 51-80 мл/мин) не требуется. Данные о применении препарата Линпарза® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение препарата у таких пациентов противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Применение препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано, так как эффективность и безопасность олапариба у таких пациентов не установлены. Пациенты не европеоидной расы. Клинические данные о применении препарата Линпарза® у пациентов не европеоидной расы ограничены. Однако не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от этнического происхождения пациентов. Пациенты с объективным статусом от 2 до 4. Клинические данные о применении препарата Линпарза® у пациентов с объективным статусом от 2 до 4 очень ограничены. Дети. Безопасность и эффективность препарата Линпарза® у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата). Нарушение функции почек тяжелой степени. Нарушение функции печени тяжелой степени. Дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома СYРЗА и ингибиторами Р-gр. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®. Поскольку нельзя исключить, что олапариб может снижать экспозицию субстратов СYРЗА посредством индукции этих изоферментов, эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их совместном приеме с олапарибом. Поэтому во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность. Беременность. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьёзные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза® не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®. Период грудного вскармливания. Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоке женщин. Прием препарата Линпарза® противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приема препарата. Фертильность. Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Линпарза® является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (РАRР) РАRР-1, РАRР-2 и РАRР-3 человека. Было показано, что Линпарза® в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo. Ферменты РАRР требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для РАRР-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина РАRР самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда Линпарза® связывается с активным участком фермента РАRР, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение РАRР и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения РАRР-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены ВRСА1 и ВRСА2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов ВRСА1 или ВRСА2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, так как они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками. На in vivo моделях с дефицитом ВRСА, олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины. Определение мутации гена ВRСА. Препарат Линпарза® может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно «повреждающую» герминальную (наследственную) мутацию гена ВRСА (т.е., мутацию, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом). Фармакокинетика. Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки в капсулах характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 167 л и периодом полувыведения 11,9 часов. Абсорбция. После приема внутрь олапариба в капсулах абсорбция проходит быстро, максимальная плазменная концентрация (Сmах) обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении препарата равновесные экспозиции достигаются примерно через 3-4 суток, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (tmах) увеличивалось на 2 часа) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (площадь под фармакокинетической кривой (АUС) увеличивалась примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать препарат Линпарза®, как минимум, через 1 час после еды, и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 часов. Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (порядка 55%), без достижения насыщения, а с кислым альфа-1 гликопротеином - слабая (порядка 35%). Метаболизм. In vitro, изофермент цитохрома Р450 ЗА4 (СYРЗА4) является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженным в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности, соответственно). In vitro, олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома СYР1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 2Е1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени, ингибитором любого из данных изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro о также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ВСRР или МRР2 и не является ингибитором ОАТР1ВЗ, ОАТ1 или МRР2. Выведение. После однократного приема 14С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый препарат выводился в виде метаболитов. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) было отмечено повышение АUС на 24% и Сmах на 15% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) было отмечено повышение АUС на 44% и Сmах на 26% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести требуется коррекция дозы препарата. Данные о применении олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) было отмечено увеличение АUС на 15% и Сmах на 13% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени. Коррекция дозы препарата Линпарза® пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Пожилой возраст. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов. Масса тела. Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/кв.м) или с дефицитом массы тела (ИМТ < 18 кг/кв.м). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияния массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба. Расовая принадлежность. Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, так как опыт клинического применения препарата основывается, главным образом, на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных этнических различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы. Дети. Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности. Монотерапия препаратом Линпарза® была связана с нежелательными реакциями, как правило, легкой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по Шкале токсичности Национального института рака США (СТСАЕ)), которые, как правило, не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза (> 10 %), были тошнота, усталость, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, одышка, нейтропения, головокружение, диспепсия, лейкопения и тромбоцитопения. К нежелательным реакциям > 3-ей степени, отмеченным у > 2 % пациентов, относились анемия (16%), нейтропения (5%), утомляемость/астения (5%), тромбоцитопения (3%) и лейкопения (2%). Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к приостановке терапии и/или уменьшению дозы препарата, были анемия (17 %), усталость/астения (6 %), рвота (6 %), тошнота (6 %) и нейтропения (6 %). Нежелательные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению терапии, включали анемию (1,8 %), тромбоцитопению (0,8 %), утомляемость/астению (0,7 %), тошноту (0,6 %), нейтропению (0,5 %) и рвоту (0,5 %). Оценка профиля безопасности основана на объединенных данных 3077 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза® в клинических исследованиях в рекомендованной дозе. Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях при монотерапии препаратом Линпарза®, при этом были известны дозы препарата. Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам Медицинского словаря для регуляторной деятельности (МеdDRА) и с указанием предпочтительных терминов, перечисленных в порядке уменьшения частоты, а затем в порядке уменьшения степени тяжести.. Частота возникновения реакций представлена в следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным). Доброкачествеиные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз1. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия1, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; часто - лимфопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гипречувствительность1, ангионевротический отек2. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, дисгевзия1. Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки: очень часто - кашель, одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота, диарея, тошнота, диспепсия; часто - стоматит1, боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - дерматит; редко - узловатая эритема. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость (включая астению). Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови, увеличенный средний объём эритроцитов. 1 Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз включает предпочтительные термины: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и миелолейкоз. Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов. Нейтропения включает предпочтительные термины: фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов. Тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопеня. Лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов. Лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества лимфоцитов и лимфопения. Гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность. Кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель. Одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке. Дисгевзия включает предпочтительные термины: дисгевзия и нарушение вкусового восприятия. Стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит. Сыпь включает предпочтительные термины: эритема, шелушащаяся сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь. Дерматит включает предпочтительные термины: дерматит и аллергический дерматит. 2 Отмечено в пострегистрационном периоде. Описание некоторых нежелательных реакций. Гематологическая токсичность. Анемия и другие реакции гематологической токсичности, как правило, были низкой степени тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ ), однако отмечались также реакции 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ > 3. Время до развития анемии составляло, в среднем, примерно 4 недели (примерно 7 недель для явлений > 3-ей степени по СТСАЕ). Контроль анемии осуществляли с помощью приостановки терапии и уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») и, при необходимости, гемотрансфузий. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8 % (7,4% со степенью тяжести по СТСАЕ > 3), а частота приостановки терапии, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии составила 2,9%, 5,1% и 0%, соответственно. 16,2% пациентов потребовались одна или несколько гемотрансфузий. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза® частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ > 2 относительно исходного значения составила 20% для гемоглобина, 20% для абсолютного количества нейтрофилов, 5% для количества тромбоцитов, 30% для количества лимфоцитов и 20% для количества лейкоцитов (все значения приблизительные). Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения до значения выше верхней границы нормы составляла приблизительно 68%. Показатель возвращался к нормальному значению после прекращения терапии без явных клинических последствий. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения. Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз. Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз - серьезные нежелательные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии в терапевтических дозах по всем показаниям (0,4%). Частота встречаемости составила 0,5%, включая явления, о которых сообщалось в течение длительного периода наблюдения за безопасностью (частота рассчитана для общей популяции для оценки безопасности из 16108 пациентов, получивших хотя бы одну дозу олапариба внутрь в клинических исследованиях). У всех пациентов имелись факторы, которые могут способствовать развитию миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза; они получали ранее химиотерапию препаратами платины. Многие пациенты также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений касалось носителей герминальной мутации (gВRСА1/2). Частота случаев миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза была сходной среди пациентов с мутациями генов gВRСА1 и gВRСА2 (2,3 % и 1,6 % соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе был рак или дисплазия костного мозга. У пациентов с рецидивом рака яичников, чувствительными к препаратам платины, имеющих герминальную мутацию гена ВRСА, которые ранее получили не менее двух курсов химиотерапии на основе платины и получали исследуемый препарат до прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, лечение олапарибом в таблетированной форме более двух лет у 45% пациентов), частота встречаемости миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза составила 8,2% у пациентов, получавших олапариб, и 4% у пациентов, получавших плацебо, при последующем наблюдении в течение пяти лет. В 9 из 16 случаев в группе олапариба миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз развился в период сбора данных по выживаемости после завершения терапии. Частоту миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза оценивали с учетом увеличившегося показателя общей выживаемости в группе олапариба и позднего развития миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза. Риск миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза остается < 1,5 % через 5 лет наблюдения в условиях первой линии терапии, когда поддерживающая терапия олапарибом проводится после одной линии химиотерапии препаратами на основе платины в течение двух лет (1,2% в исследовании SOLA1 и 0,7% в исследовании РАОLА-1, таблетированная форма Изменения других лабораторных показателей. В клинических исследованиях препарата Линпарза® частота сдвигов (повышений) концентрации креатинина в крови > 2-й степени тяжести по СТСАЕ составляла приблизительно 11 %. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина оставалась постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращался к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения концентрации креатинина в крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, как правило, отмечалась очень рано, у большинства пациентов она появлялась в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза®. Рвота также отмечалась рано, у большинства пациентов она возникала в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза®. Сообщалось, что у большинства пациентов тошнота и рвота отмечались периодически, эти реакции можно было купировать приостановкой терапии, снижением дозы и/или противорвотными препаратами. Профилактическое назначение противорвотных препаратов не требуется. Пациенты детского возраста. Исследования с участием пациентов детского возраста не проводились. Другие особые группы пациентов. Данные о безопасности применения препарата у пациентов не европеоидной расы ограничены.
Передозировка
Симптомы передозировки препарата Линпарза® не установлены, специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.
Взаимодействие
Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными препаратами. Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами. Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов. Влияние других препаратов на оланариб. Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 СYРЗА4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение Сmах олапариба на 71% (отношение показателей: 0,29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,24-0,33) и среднего значения АUС на 87% (отношение показателей: 0,13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,11-0,16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором СYРЗА. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется. В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора СYРЗА, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению Сmах олапариба в 1,42 раза (90% ДИ: 1,33-1,52) и среднего значения АUС в 2,7 раза (90% ДИ: 2,44-2,97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами СYРЗА на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором СYРЗА составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором СYРЗА - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика Р-gр, и поэтому ингибиторы Р-gр могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме. Влияние олапариба на другие препараты. Олапариб подавляет изофермент цитохрома СYРЗА4 in vitro и, предположительно, является слабым ингибитором изофермента СYРЗА in vivo. Поэтому, следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами СYРЗА, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами СYРЗА с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты СYР1А2, СYР2В6, СYРЗА4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование СYР2В6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует СYР2С9, СYР2С19 и Р-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом. В условиях in vitro олапариб может ингибировать Р-gр (концентрация полумаксимального ингибирования (IС50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами Р-gр (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом. В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов. Мощные и умеренные индукторы изоферментов СYРЗА. При совместном применении олапариба с рифампицином, мощным индуктором СYРЗА, Сmах олапариба снижалась на 71%, AUС - на 87%. Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата при совместном применении с мощными индукторами СYРЗА. такими как фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется. По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными индукторами изоферментов СYРЗА уменьшает АUC олапариба на 60%. Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с умеренными индукторами СУРЗА, такими как бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется. При необходимости применения умеренного ингибитора СУРЗА следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Линпарза®. Влияние олапариба на другие препараты. Взаимодействия, опосредованные изоферментом СYР. In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать изофермент СYРЗА4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента СYРЗА4 in vivo. В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты СYРЗА или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Линпарза®. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты СYРЗА с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг. В условиях in vitro была продемонстрирована индукция СYР1А2 и 2В6, при этом в случае изофермента СYР2В6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Линпарза® может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов. Взаимодействия с белками-переносчиками лекарственных средств. Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.
Особые указания
Гематологическая токсичность. Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1 или 2 степени СТСАЕ) - анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза®, пока их состояние не восстановится после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1 степени СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения. Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза®, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови. Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз. Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза® в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена ВRСА (gВRСА), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза® рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием препарата Линпарза® следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Пневмонит. Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Линпарза® следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Эмбриофетальная токсичность. Вследствие своего механизма действия (ингибирование РАRР) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки. Беременность/контрацепция. Препарат Линпарза® противопоказан во время беременности. Его не следует применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Совместное применение препарата Линпарза® с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома СYРЗА не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами СYРЗА на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Совместное применение мощных и умеренных индукторов изофермента СУРЗА с олапарибом не рекомендуется. При назначении мощного или умеренного индуктора изофермента СYРЗА пациенту, получающему олапариб, эффективность олапариба может существенно снизиться. Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором Р-gр, рекомендуется внимательно контролировать нежелательные явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путем снижения дозы. Прочее. При необходимости, лекарственный препарат может храниться пациентом при температуре не выше 30 °С не более 3 месяцев. По истечении этого срока препарат не может применяться. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Линпарза® может возникать астения, утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать.
Анатомо-терапевтическая-химическая группа
L01XX Противоопухолевые препараты другие
Применяется при лечении (МКБ-10)
C53.8 Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
Заболевания / Симптомы
Рак молочной железы
Рак поджелудочной железы
Рак яичников

Международное непатентованное название (МНН) – уникальное название действующего вещества лекарственного средства, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Присваивается одиночным, чётко определимым веществам, которые можно охарактеризовать химической номенклатурой или формулой.

Медикаменты, имеющие одинаковое МНН, являются абсолютно взаимозаменяемыми и называются СИНОНИМАМИ.

Пациент может самостоятельно выбрать медикамент из списка синонимов.

Фармакотерапевтическая группа – группа лекарственных средств, объединенная одним действием или предназначением.

Медикаменты одной группы аналогичны по действию, но не взаимозаменяемы и называются АНАЛОГАМИ.

Решение о замене одного препарата другим из той же Группы может принять только врач, исходя из диагноза, особенностей пациента и других факторов.

Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.