Инструкция по применению Метотрексат-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 100мг/мл 5мл

1 мл концентрата содержит: активное вещество: метотрексат динатрия - 109,68мг (в пересчете на метотрексат 100,0мг); вспомогательные вещества: натрия гидроксид - до pH 7,0-9,0; вода для инъекций - до 1мл.

Острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты), неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому, остеогенная саркома и саркома мягких тканей.

Метотрексат-РОНЦ может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально. Дозы выше 100мг/м2 вводят только внутривенно (в/в) капельно (концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10мг - 0,5-1,0л раствора декстрозы)) с последующим введением кальция фолината. Применяют следующие режимы дозирования для взрослых и детей: Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю. Лейкозы и лимфомы: 200 - 500мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели. Высокодозная терапия: от 2 до 15г/м2 в виде 4-6 часовой внутривенной инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40мг/м2 (обычно 15мг/м2) и выше, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов (см. инструкцию по применению кальция фолината). Применение при нарушениях функции печени: пациентам с выраженными нарушениями функции печени метотрексат назначают с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5мг/дл (85,5 мкмоль/л). Применение при нарушениях функции почек: пациентам с выраженными нарушениями функции почек необходима корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 20-50мл/мин дозу снижают на 50%, при клиренсе креатинина менее 20мл/мин метотрексат назначать не следует). С осторожностью следует применять препарат при нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе). Применение у пожилых пациентов: пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается запас фолатов в организме.

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата. беременность и кормление грудью. выраженная анемия, лейкопения; нейтропения, тромбоцитопения. тяжелая почечная (клиренс креатинина менее 30мл/мин) или печеночная (при концентрации билирубина в плазме более 5мг/дл (85,5мкмоль/л) недостаточность. алкоголизм, алкогольная болезнь печени, другие хронические заболевания печени. иммунодефицит. паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным). С осторожностью: при нарушении функции печени и почек, сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, детском или пожилом возрасте. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: применение метотрексата в период беременности может вызвать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому метотрексат противопоказан в период беременности. Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фармакодинамика: противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Фармакокинетика: при внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения - 0,18л/кг (18 % массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8л/кг (40-80% массы тела). 50-60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Через ГЭБ проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод). Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10ч при использовании обычных доз и 8-15ч - при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при внутривенном введении 80-90% выводится в течение 24ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения, лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, гипогаммаглобулинемия, развитие лимфопролиферативных заболеваний (в том числе обратимых), анемия, апластическая анемия. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; энтерит, диарея, кровавая рвота, мелена, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта. При длительном ежедневном применении возможны гепатотоксичность, нарушение функции печени, острый гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипоальбуминемия, перипортальный фиброз и цирроз печени; некроз печени, жировая дистрофия печени; панкреатит. Со стороны нервной системы: энцефалопатия, особенно при введении многократных доз интратекально, а также у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа. Также имеются сообщения об изменении настроения, повышенной утомляемости, сонливости, бессоннице, слабости, раздраженности, депрессии, дизартрии, афазии, преходящей когнитивной дисфункции, спутанности сознания, извращении вкуса (металлический привкус во рту), менингизме, миастении, атаксии, треморе, судорогах, парестезии в конечностях и коме. Острые побочные явления, вызванные интратекальным введением метотрексата, могут включать головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез. Со стороны мочевыделительной системы: цистит, изъязвление слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия, олигурия, анурия, азотемия, протеинурия, нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина, гематурия), почечная недостаточность, тяжелая нефропатия. Со стороны репродуктивной системы: изменение фертильности, процесса оогенеза, сперматогенеза, тератогенные эффекты, нарушение менструальной функции, вагинит, выделения из влагалища, гинекомастия, олигоспермия, импотенция. Со стороны кожи и кожных придатков: кожный зуд, кожная эритема и/или сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, алопеция, повышенная фоточувствительность, экхимозы, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, эксфолиативный дерматит, образование волдырей, фолликулит, изъязвление кожи, токсический эпидермальный некролиз, некроз кожи. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения. Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность, альвеолит, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций. Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение артериального давления, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия). Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы. Инфекции: оппортунистические инфекции (вплоть до летального исхода) - пневмония, цитомегаловирусная инфекция, сепсис, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий лишай, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. Местные реакции: при внутримышечном введении - ощущения жжения, повреждение тканей (асептический абсцесс, деструкция жировой ткани) в месте инъекции. Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), ухудшение заживления ран, недомогание, гиперурикемия, васкулит, некроз мягких тканей, доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), сахарный диабет.

Симптомы: отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме. Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе - равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата.

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов. Одновременное применение высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При терапии пациентов с остеосаркомой необходимо проявлять осторожность, когда высокие дозы метотрексата вводят в комбинации с потенциально нефротоксическими лекарственными средствами (например, цисплатин). Метотрексат увеличивает концентрацию меркаптопурина в плазме крови, при этом может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина. Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробенецида, пириметамина или триметоприма/сульфаметоксазола; ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата. Ретиноиды; азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом. Аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной и метотрексата. Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол, эзомепразол) с метотрексатом (особенно в высоких дозах) может повышаться уровень в сыворотке крови метотрексата и удлиняться период полувыведения метотрексата и его метаболита - 7-гидроксиметотрексата, определяющего токсичность метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Лекарственные формы, содержащие консерванты, в частности бензиновый спирт, запрещается использовать при высокодозной терапии. При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль больного для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами под контролем концентрации метотрексата в плазме крови в стационарных условиях с последующим введением кальция фолината. Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо следить за pH мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 0,9% раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2л жидкости в сутки. Введение метотрексата в дозе 2г/м2 и выше осуществляется под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение концентрации креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание концентрации билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии. Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю) с определением концентрации лейкоцитов и тромбоцитов, проведение контроля функции печени и почек. С особой осторожностью применяют метотрексат у больных с пептической язвой, язвенным колитом, у молодых пациентов, у лиц пожилого возраста. У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью с применением сниженных доз. Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксичные препараты. Метотрексат следует использовать с осторожностью, если вообще применять, у больных с аплазией костного мозга, лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией (в анамнезе). При развитии выраженной лейкопении возможно возникновение бактериальной инфекции. Лечение метотрексатом в этом случае следует прекратить и начать соответствующую антибактериальную терапию. При развитии выраженной миелосупрессии могут потребоваться переливания крови. При раннем выявлении большинство побочных явлений обратимо. При возникновении побочных явлений следует снизить дозу препарата или отменить его и принять соответствующие корригирующие меры. Побочные явления со стороны легких, включая пневмонит и фиброз легких, могут возникать при применении любых доз препарата, даже при дозе 7,5мг в неделю. Возможность поражения легких следует принимать во внимание у больных с любыми легочными симптомами (например, сухой непродуктивный кашель, одышка), появившимися на фоне приема препарата. При появлении таких симптомов метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента, включая исключение возможного инфицирования. Лечение больных с проявлениями легочной токсичности метотрексата, в основном, поддерживающее и может включать ИВЛ. Кроме того, вызванная препаратом легочная токсичность может быть не полностью обратимой. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 недели), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими дозами необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче). После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината. Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: учитывая, что при применении метотрексата у больных могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре от 15 до 25°С. Не замораживать.