Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаИкземпра лиофилизат для инъекций 15мг

1 флакон лиофилизата содержит: активное вещество: иксабепилон 15мг или 45мг; 1 флакон прилагаемого растворителя содержит 8,0мл или 23,5мл: макрогола глицерилрицинолеат (Кремофор EL) 4,0мл или 11,75мл, этанол 4,0мл или 11,75мл.

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии: в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами, в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата следует провести адекватную премедикацию с использованием: блокатора H1 - гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50мг внутрь или его эквивалент) и блокатора Н2 - гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300мг внутрь или 50мг внутривенно, или его эквивалент). При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами H1- и H2- гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20мг внутривенно за 30 минут до инфузии препарата Икземпра или внутрь за 60 минут до инфузии препарата Икземпра). Рекомендуемая доза препарата, при его сочетании с капецитабином, составляет 40мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000мг/м2 два раза в день (через 30 мин после еды) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом. При монотерапии рекомендуемая доза препарата составляет 40мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели. Дозу препарата при площади поверхности тела, превышающей 2,2м2, рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2м2. Рекомендации по корректировке дозы препарата. Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови. Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%. Коррекция дозы препарата Икземпра при токсических реакциях: Нейропатия 2 степени (умеренная) продолжительностью более 7 дней или нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью менее 7 дней - снизить дозу на 20%. Нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью более 7 дней, или инвалидизирующая нейропатия - прекратить терапию. Любая токсическая реакция 3 степени (тяжелая), помимо нейропатии - снизить дозу на 20%. Преходящие артралгия/миалгия и утомляемость 3 степени - изменения дозы не требуется. Ладонно-подошвенная эритродизэстезия 3 степени или любая токсическая реакция 4 степени (инвалидизирующая). Нейтропения менее 500клеток/мкл в течение более 7 дней; фебрильная нейтропения; количество тромбоцитов менее 25000/мкл или количество тромбоцитов менее 50000/мкл с кровотечением - снизить дозу на 20%. Нарушения функции почек: коррекции дозы при снижении функции почек не требуется. Поражения печени: при признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скорректировать в соответствии со степенью нарушения функции печени. Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно. Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени: сывороточная концентрация билирубина менее 1ВГН и сывороточные ACT и АЛТ менее 2,5ВГН - рекомендуемая доза препарата 40мг/м2. Сывороточная концентрация билирубина более 1ВГН и сывороточные ACT и АЛТ более 2,5ВГН - назначение препарата противопоказано. Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при монотерапии на фоне нарушения функции печени: активность сывороточных ACT и АЛТ менее 2,5ВГН и концентрация билирубина менее 1ВГН - доза препарата составит - 40мг/м2. Активность сывороточных ACT и АЛТ более 2,5ВГН, но менее 10ВГН и концентрация билирубина менее 1,5ВГН - доза препарата составит - 32мг/м2. Активность сывороточных ACT и АЛТ менее 10ВГН и концентрация билирубина более 1,5ВГН, но менее 3ВГН - доза препарата составит - 20-30мг/м2. Активность сывороточных ACT и АЛТ более 10ВГН и/или концентрация билирубина более 3ВГН - применение препарата не рекомендуется. Пожилые пациенты: клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется. Одновременно проводимая терапия: для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир. делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20мг/м2. Инструкции по приготовлению и введению препарата. Растворение препарата: флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20-25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры. Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона! Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях! В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом. Содержимое флакона с дозировкой 15мг восстанавливают с помощью 8мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45мг восстанавливают с помощью 23,5мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении. Приготовление раствора для инфузий: перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь pH от 6,0 до 9,0: раствор Рингера лактата, раствор Рингера ацетата, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его pH следует довести до pH 6,0-9,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 2мл 8,4% раствора или 4мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната на 250мл 0,9% раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона). При приготовлении раствора для инфузий следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат]. Итоговая концентрация раствора для инфузий препарата должна составлять от 0,2мг/мл до 0,6мг/мл. Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузий используйте следующие формулы: Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора. Итоговая концентрация раствора для инфузий = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл) Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон. Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов. Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузии должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное касторовое масло); абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100000 клеток/ мкл; в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы; беременность и период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена) С осторожностью: сахарный диабет, нейропатия, печеночная недостаточность, нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: данные по адекватным и хорошо контролируемым исследованиям препарата у беременных женщин отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований у животных, препарат обладает эмбриотоксическим действием. При применении препарата женщинам следует рекомендовать отказаться от зачатия. Если это лекарство используют во время беременности, или если беременность наступила в период лечения препаратом, то пациентка должна быть извещена о потенциальном вреде для плода. Неизвестно, проникает ли иксабепилон в грудное молоко. На основании оценки соотношения пользы/риска для организма пациентки, лечащий врач должен принять решение либо о прекращении терапии, либо о прекращении грудного вскармливания.

Фармакодинамика: препарат Икземпра (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие. Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ бета-тубулина, в том числе бетаIII-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам. В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, бетаIII-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов. антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом. Фармакокинетика: при назначении препарата в виде монотерапии в дозе 40мг/м2 значение Cmax (максимальная концентрация иксабепилона в плазме) было 252нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - 2143нг-ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина Cmax достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57мг/м2 фармакокинетика иксабепилона является линейной. Объем распределения превышает 1000л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5000нг/мл. Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом. Исследования in vitro цитотоксичности метаболитов иксабепилона, образованных в микросомах печени человека, показало, что они не обладали цитотоксической активностью против клеточных линий опухолей человека. Период полувыведения иксабепилона при его введении в дозе 40мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1,6% и 5,6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается. Пожилые пациенты: различий фармакокинетических параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено. Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет изучалась в рамках открытого клинического исследования, фазы I, с целью определения дозы и изучения безопасности иксабепилона у 19 детей с распространенными или рефрактерными солидными опухолями и у двух педиатрических пациентов с острыми лейкозами. В данном исследовании иксабепилон назначался в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в течение 1-5 дней 21-дневного цикла в одной из 5 доз от 3 до 10 мг/м2. Возраст 12 из 21 пациента составил 2-12 лет, а девяти из 21 пациента - от 13 до 18 лет. Максимальная переносимая доза составила 8мг/м2 при в/в введении ежедневно в течение 5 последовательных дней в начале каждого 21-дневного цикла. Фармакокинетика иксабепилона была охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у 16 пациентов со средним возрастом 12 лет (2-18 лет). Фармакокинетические параметры иксабепилона, собранные у этой группы педиатрических больных, сравнивали с соответствующими данными 130 взрослых пациентов, участвующих в клиническом исследовании иксабепилона, назначаемой в аналогичном режиме дозирования. Медиана клиренса иксабепилона, нормализованного по площади поверхности тела, у детей и подростков (17л/ч/м2) не отличался от медианы клиренса у взрослых пациентов (20л/ч/м2). Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1-1,5 раза и у пациентов с повышенным уровнем ACT и с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1,5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы. Пациенты с почечной недостаточностью: контролируемых фармакокинетических исследований иксабепилона не проводилось у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетика иксабепилона при его назначении в комбинации с капецитабином не оценивалась у пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина менее 50мл/мин. Фармакокинетика иксабепилона в виде монотерапии не изучалась у пациентов с уровнем креатинина, 1,5 превышающем верхнюю границу нормы. В популяционном фармакокинетическом исследовании иксабепилона в режиме монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина более 30мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея, скелетно-мышечные боли. У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения ногтей, запор. Лекарственно индуцированные нарушения системы крови наблюдались у 40% пациентов и включали нейтропению, лейкопению, анемию и тромбоцитопению. Побочные явления при применении препарата представлены по частоте их регистрации: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции; редко - инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; редко - коагулопатия, лимфопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация; нечасто - гипонатриемия, метаболический ацидоз; редко - гипокалиемия, гиповолемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, головные боли; часто - периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница; нечасто - обморок, когнитивные нарушения; редко - геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость; частота неизвестна - синкопальные состояния. Нарушения со стороны сердца: нечасто - инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия; редко - ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия. Нарушения со стороны сосудов: часто - «приливы» с ощущением жара; нечасто - тромбоз, снижение артериального давления: редко - гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит; частота неизвестна - тромбоз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия, редко - острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто - кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка, эзофагит; редко - желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - острая печеночная недостаточность, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей; редко - мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия/артралгия, боли скелетных мышц; нечасто - мышечная слабость; редко - мышечные спазмы, тризм. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - почечная недостаточность, нефролитиаз. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость/астения; часто - лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение; редко - озноб. Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз; редко - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке. Постмаркетинговый опыт применения: частота неизвестна - местная воспалительная реакция в ранее облученной зоне. Влияние иксабепилона на QT/QTc интервал: как часть неконтролируемого открытого исследования однократной дозы у пациентов с раком на поздних стадиях была проведена оценка потенциала иксабепилона удлинять интервал QT. Четырнадцать пациентов получали однократную дозу препарата 40мг/м2 внутривенно в течение 3 часов и в течение 24 часов собирали серийные ЭКГ. Максимальное среднее дельта QTcF наблюдалось через 1 час после окончания инфузии и составляло 8 мсек (верхний 95 % ДИ: 12мс). После введения препарата ни один из пациентов не имел интервал QTcF > 450мс или дельта QTcF > 30мс. Однако из-за ограничений, накладываемых дизайном исследования, небольшое увеличение интервала QTc при использовании иксабепилона исключить нельзя.

Описаны единичные случаи передозировки препаратом. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечные боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит). Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Капецитабин: у онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения Cmax и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецитабина - на 27% и 5%, фторурацила - увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым. Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови: ингибиторы изофермента Р450 (CYP) 3А4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию иксабепилона в плазме и следует его избегать. Фармакокинетические исследования показали, что при необходимости назначения препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, дозу иксабепилона следует снизить до 20мг/м2, что позволит поддержать показатели AUC иксабепилона в границы, наблюдаемые при назначении иксабепилона без сопутствующей терапии ингибиторами CYP3A4. Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра, а также но возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения). Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент. По результатам исследования лекарственного взаимодействия иксабепилона и рифампицина можно предложить следующие рекомендации для назначения иксабепилона пациентам, которым также необходима сопутствующая терапия препаратами, обладающими мощным потенциалом индукции CYP3A4: доза иксабепилона может быть поэтапно увеличена с 40мг/м2 до 60мг/м2 в зависимости от переносимости препарата. В случае увеличения дозы до 60мг/м2 длительность внутривенной инфузии также следует увеличить до 4 часов. Введение иксабепилона в дозе 60мг/м2 в течение 4 часов позволит поддержать показатели AUC иксабепилона в границы, наблюдаемые при назначении иксабепилона без сопутствующей терапии индукторами CYP3A4. Однако, клинических данных по применению увеличенной дозы иксабепилона в сочетании с препаратами, обладающими мощным потенциалом индукции CYP3A4, по указанной рекомендации нет. Пациенты, которым доза иксабепилона увеличена до более 40мг/м2, требуют более тщательного наблюдения с целью выявления признаков токсичности препарата. При отмене сопутствующей терапии индукторами CYP3A4, доза иксабепилона должна быть снижена до стандартной дозы. Влияние препарата Икземпра на другие препараты: Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Реакции гиперчувствительности: пациентам с гиперчувствительностью в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное касторовое масло), противопоказано лечение препаратом иксабепилон. Всем пациентам до инфузии препаратом следует провести премедикацию блокаторами Н1- и Н2 - гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, гиперемии, высыпаний, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). Из 1323 пациентов пролеченных иксабепилоном в рамках клинических исследований только у 9 (1%) развилась тяжелая реакция гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию). Трем из 9 пациентов было возобновлено лечение иксабепилоном. При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н1 и Н2 - гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии. Миелосупрессия: миелосупрессия зависит от дозы и в первую очередь проявляется в виде нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения 4 степени (менее 500 клеток/мм3) наблюдалась у 36% пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с капецитабином, и у 23% пациентов, получавших монотерапию препаратом. Фебрильная нейтропения и нейтропения с инфекцией сообщались у 5% и 6% пациентов, получавших лечение препаратом Икземпра в комбинации с капецитабином, соответственно и у 3% и 5% пациентов, получавших монотерапию препаратом Икземпра, соответственно. Смерть, связанная с нейтропенией, наступила у 1,9% из 414 пациентов с нормальной функцией печени или умеренным ее нарушением, получавших лечение препаратом Икземпра в комбинации с капецитабином. Смерть, связанная с нейтропенией, наступила у 0,4% из 240 пациентов, получавших монотерапию препаратом Икземпра. Препарат нельзя вводить пациентам с уровнем нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3. Для контроля миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется проводить частый подсчет количества клеток в периферической крови. Пациентам с тяжелой нейтропенией или тромбоцитопенией в анамнезе следует уменьшить их дозу. Периферическая нейропатия: нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль. Нейропатия развивается на ранних этапах лечения препаратом иксабепилон. В 75% случаев впервые возникала или усугублялась уже наблюдаемая периферическая нейропатия уже в течение первых 3 циклов терапии. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является. Поражение печени: в исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5ВГН или билирубина выше 1,5ВГН токсичность препарата в дозе 40мг/м2 в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ менее 2,5ВГН или билирубина менее 1,5ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные нежелательные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипертермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота, астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрильной нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечнососудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит) и случаев смерти, связанных с токсичностью иксабепилона, увеличивалась. Препарат Икземпра в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям. Нарушения функции сердца: частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9%), по сравнению с монотерапией капецитабином (0,3%). Следует соблюдать осторожность при приеме препарата у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения или отменить препарат. Дети и подростки: терапевтическая эффективность препарата у пациентов младше 18 лет не установлена. Профиль безопасность препарата изучался в исследованиях I и II фазы и соответствует таковому у взрослых пациентов. Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия вспомогательных веществ: поскольку в состав препарата входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты. Пожилые пациенты: эффективность и безопасность препарата при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы. Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: специальных исследований, изучающих влияние препарата на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, следует отказаться от управления автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Хранить в защищенном от света недоступном дли детей месте, при температуре от 2°С до 8°С.