Инструкция по применению Зепатир таблетки 100мг+50мг

Действующие вещества: 100,00мг гразопревира и 50,00мг элбасвира; вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е, полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Терапию препаратом Зепатир должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС. Внутрь. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. Далее приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии. Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью). Генотип 1a - препарат Зепатир в течение 12 недель. Применение препарата в течение 16 недель совместно с рибавирином следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС более 800000МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение активности элбасвира, для минимизации риска неэффективности лечения. Генотип 1b - Препарат Зепатир в течение 12 недель. Длительность терапии 8 недель может быть рассмотрена для пациентов с генотипом 1b, ранее не получавших терапию, и при отсутствии значительных признаков фиброза или цирроза. Генотип 3 - препарат Зепатир с софосбувиром в течение 12 недель. Генотип 4 - препарат Зепатир в течение 12 недель. Применение препарата Зепатир в течение 16 недель совместно с рибавирином следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС более 800000МЕ/мл для минимизации риска неэффективности лечения. Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению. Пропуск дозы: в случае пропуска дозы препарата в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат как можно скорее. Следующую дозу препарата необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу. В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется. Пожилые пациенты: нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов. Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности: не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе). Печеночная недостаточность: не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность препарата не была установлена у реципиентов трансплантата печени. Дети: безопасность и эффективность применения препарата не установлена у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести. Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин. Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат. Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 ЗА (CYP3A) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена). С осторожностью: у пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В). Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол. Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: если препарат применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по (данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации). Беременность: нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания: нет данных об экскреции препарата с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом и ее основным заболеванием. Фертильность: нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Фармакодинамика: препарат Зепатир сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса. Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690пмоль/л. Противовирусная активность: значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов. кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены ниже. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4. Стандарт ЕС50нмоль/л. Элбасвир: генотип 1a (Н77) - 0,004; генотип 1b (con 1) - 0,003; генотип 3- 0,14; генотип 4 (ED43) - 0,0003. Гразопревир: генотип 1a (Н77) - 0,4; генотип 1b (con 1) - 0,5; генотип 3- 35; генотип 4 (ED43) - 0,3. Медианные значения ЕС50 (диапазон) нмоль/л. Элбасвир: генотип 1а - 0,005 (0,003 - 0,009) количество протестированных изолятов 5; генотип 1b - 0,009 (0,005 - 0,01) количество протестированных изолятов 4; генотип 3 - 0,02 (0,01 -0,33) количество протестированных изолятов 9; генотип 4 - 0,0007 (0,0002 - 34) количество протестированных изолятов 14. Гразопревир: генотип 1а - 0,8 (0,4 - 5,1) количество протестированных изолятов 10; генотип 1b - 0,3 (0,2 - 5,9) количество протестированных изолятов 9; генотип 3 - 5,85 (2,1 -7,6) количество протестированных изолятов 6; генотип 4 - 0,2 (0,11 -0.33) количество протестированных изолятов 5. Резистентность. В клеточной культуре: репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4. Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3 IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира. Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира. В клинических исследованиях: по обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения). Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа 1b - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%). Перекрестная резистентность: элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L- генотип 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип 1b, M31V- генотип 4. В основном, другие замены B NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5А, могут резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1b, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира. Устойчивость замен, связанных с резистентностью: устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии. Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения. По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15). Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов. Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии: по обобщенным данным клинических исследовании у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВ012) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена ниже. УВО у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне. Зепатир 12 недель. Пациенты без полиморфизмов NS5A на исходном уровне: генотип 1а - 97% (n=464/ N=476); генотип 1b - 99% (n=259/ N=260); генотип 3 - 95% (n=21/ N=22); генотип 4 (пациенты, ранее получавшие терапию) 86% (n=25/ N=29). Пациенты с полиморфизмами NS5A на исходном уровне: генотип 1а - 53% (n=16/ N=30); генотип 1b - 92% (n=36/ N=39); генотип 3 - 100% (n=3/ N=3); генотип 4 (пациенты, ранее получавшие терапию) 100% (n=7/ N=7). Зепатир + рибавирин 16 недель: пациенты без полиморфизмов NS5A на исходном уровне: генотип 1а - 100% (n=51/ N=51)%; пациенты с полиморфизмами NS5A на исходном уровне: генотип 1а - 100% (n=4/ N=4). Фармакокинетика: после приема препарата инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира - при медианном значении Tmax 2 часа (диапазон от 30 мин до 3ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Влияние пищи на всасывание: при однократном приеме натощак препарата с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Cmax элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC0-inf и Cmax гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раз соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от типа пища и времени ее приема. Элбасвир и гразопревир активно связываются (более 99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме. Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24ч (24%) для 50мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов. Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является - выведение -через- кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (более 90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче. Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800мг один раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы. Пациенты с почечной недостаточностью: у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30мл/мин/1,73м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65% соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более 80мл/мин/1,73м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа. В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести. Пациенты с печеночной недостаточностью: у не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью 7-9 баллов) и тяжелой (класс С классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и 3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым. Дети: фармакокинетика препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась. Пожилые пациенты: в популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Раса: в популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнической принадлежности. Пол: в популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от пола. Вес/ИМТ: в популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от веса/ИМТ.

Безопасность препарата оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза. При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина. Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000) или очень редко (менее 1/10000). Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита. Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность. Отклонение лабораторных показателей от нормы: Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения. Зепатир (N=834) - АЛТ 5,1-10,0  ВГН МЕ/л (Степень 3) и более 10,0  ВГН (Степень 4) - 6 (0,7%). Общий билирубин 2,6-5,0  ВГН мг/дл (Степень 3) - 3(0,4%); более 5,0  ВГН (Степень 4) - 0%. Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке: во время клинических исследований препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности-в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Данные о передозировке препаратом у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию. Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир. Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение препарата и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение препарата с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата. Одновременное применение препарата с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется. Ожидается, что одновременное применение препарата с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние препарата Зепатир на другие лекарственные препараты. Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором CYP3A in vitro, гразопревир является слабым ингибиторов CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении с препаратом. Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом как с ингибитором других CYP энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP изоформ. Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К: рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения. Взаимодействия между препаратом Зепатир и другими лекарственными препаратами. Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир, его индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир. Фамотидин 20мг однократно/ элбасвир 50мг однократно/ гразопревир 100мг однократно + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Пантопразол 40мг один раз в сутки)/ элбасвир 50мг однократно/ гразопревир 100мг однократно + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир 50мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Дабигатрана этексилат + зепатир. Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга. Антагонисты витамина К + зепатир. Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном приеме антагонистов витамина К. Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении препаратом. Карбамазепин, фенитоин + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Кетоконазол 400мг внутрь один раз в сутки/ элбасвир 50мг однократно или кетоконазол 400мг внутрь один раз в сутки/ гразопревир 100мг однократно + зепатир. Одновременное применение не рекомендуется. Рифампицин 600мг внутривенно однократно/ элбасвир 50мг однократно или рифампицин 600мг внутривенно однократно/ гразопревир 200мг однократно или рифампицин 600мг внутрь однократно/ элбасвир 50мг однократно или рифампицин 600мг внутрь однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки или рифампицин 600мг внутрь один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Монтелукаст 10мг однократно/ гразопревир 200мг однократно + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Бозентан + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Софосбувир 400мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Тенофовира дизопроксил фумарат 300мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или тенофовира дизопроксил фумарат 300мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки или тенофовира дизопроксил фумарат 300мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 100мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Ламивудин, абакавир, энтекавир или эмтрицитабин 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Атазанавир/ритонавир 300мг один раз в сутки/ ритонавир 100мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или атазанавир/ритонавир 300мг один раз в сутки/ ритонавир 100мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Дарунавир/ритонавир 600мг два раза в сутки/ ритонавир 100мг два раза в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или дарунавир/ритонавир 600мг два раза в сутки/ ритонавир 100мг/два раза в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Лопинавир/ритонавир 400мг дважды в сутки/ ритонавир 100мг два раза в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или лопинавир/ритонавир 400мг два раза в сутки/ ритонавир 100мг два раза в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, атазанавир + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Эфавиренз 600мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или эфавиренз 600мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Этравирин + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Рилпивирин 25мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Долутегравир 50мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Ралтегравир 400мг однократно/ элбасвир 50мг однократно или ралтегравир 400мг два раза в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется Элвитегравир 150мг один раз в сутки/ кобицистат 150мг один раз в сутки/ эмтрицитабин 200мг один раз в сутки/ тенофовира дизопроксил фумарат 300мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 100мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Аторвастатин 20мг однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки или аторвастатин 10мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20мг при одновременном применении с препаратом Зепатир. Розувастатин 10мг однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки или розувастатин 10мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10мг при одновременном применении с препаратом Зепатир. Флувастатин, ловастатин, симвастатин + зепатир. Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную дозу 20мг при одновременном применении с препаратом Зепатир. Питавастатин 1мг однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Правастатин 40мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Циклоспорин 400мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Одновременное применение противопоказано. Микофенолата мофетил 1000мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Преднизон 40мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекция дозы не требуется Такролимус 2мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Рекомендуется проводить частый мониторинг концентраций такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с приемом такролимуса после начала его одновременного применения с препаратом Зепатир. Сунитиниб + зепатир. Одновременное применение препарата может увеличивать концентрации сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью: возможно потребуется коррекция дозы. Бупренорфин/налоксон 8мг/2мг однократно/элбасвир 50мг однократно или бупренорфин/налоксон 8-24мг/2-6мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Метадон 20-120мг один раз в сутки/ элбасвир 50мг один раз в сутки или метадон 20-150мг один раз в сутки/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Этинилэстрадиол (ЕЕ) 0,03мг/ левоноргестрел (LNG) 0,15 мг однократно/ элбасвир 50мг один раз в сутки или этинилэстрадиол (ЕЕ) 0,03мг/ левоноргестрел (LNG) 0,15мг однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Ацетат кальция 2668мг однократно/ элбасвир 50мг однократно/ гразопревир 100мг однократно + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Севеламера карбонат 2400мг однократно/ элбасвир 50мг однократно/ гразопревир 100мг однократно + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Мидазолам 2мг однократно/ гразопревир 200мг один раз в сутки + зепатир. Коррекции дозы не требуется. Модафинил + зепатир. Одновременное применение противопоказано.

Повышение активности АЛТ: скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось основном во время или после 8 недели терапии. Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии. Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала. Следует рассмотреть необходимость отмены препарата в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз. Следует прекратить прием препарата, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО). Генотип-специфичная активность: эффективность препарата не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат пациентам, инфицированным данными генотипами. Повторная терапия: эффективность препарата не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением и телапревира, симепревира, боцепревира). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: одновременное применение препарата и ингибиторов ОАТР1В, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови. Одновременное применение препарата и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир. Одновременное применение препарата Зепатир и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Коинфекция ВГС и ВГВ: случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами. Вспомогательные вещества: препарат Зепатир содержит 3,04 ммоль (или 69,85мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете. Риски, связанные с совместным приемом рибавирина: если препарат Зепатир принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина. Риски, связанные с совместным приемом софосбувира: если препарат принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира. Печеночная недостаточность: препарат противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: маловероятно, что препарат (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом сообщалось о повышенной утомляемости. Если Зепатир применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке.