Инструкция по применению Несклер капсулы 0,5мг

Финголимода гидрохлорид - 0,56мг (в пересчете на финголимод 0,50мг); вспомогательные вещества: лактулоза - 47,45мг; повидон-К25 - 1,04мг; макрогол-6000 - 0,95мг.

Ремитирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0,5мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат принимают в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения. Рекомендации по замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом представлены в разделе «Особые указания». После приема первой дозы препарата всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение ЧСС и артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов, после приема первой дозы препарата с целью, как можно ранней диагностики возможных проявлений брадикардии. При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга, после приема первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приема второй дозы препарата у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после приема первой дозы препарата. Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях: если ЧСС через 6 часов после первого приема препарата составляет менее 45уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения (учитывая, что максимальный фармакодинамический эффект на сердце, возможно, проявился не полностью); при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6, часов после первого приема препарата. В случае, когда по данным ЭКГ мониторинга через 6 часов, после приема первой дозы интервал QTc составляет более 500 мсек, наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. При возобновлении терапии препаратом необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии: хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии; более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Нарушение функции печени: Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени в анамнезе, несмотря на отсутствие данных об увеличении риска нарушения функциональных проб печени у пациентов данной категории. Рекомендован контроль активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз более 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности «печеночных» ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Пациенты старше 65 лет: Коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью (опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет ограничен). Сахарный диабет: исследований по применению препарата у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль. Нарушение функции почек: коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты младше 18 лет: эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Пол и этническая принадлежность: не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от пола и этнической принадлежности.

Выявленный иммунодефицитный синдром. Повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпрометированных пациентов, в т.ч. получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом. Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез). Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе. Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Инфаркт миокарда, который произошел в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации или сердечная недостаточность III/IV класса. Лечение антиаритмическими препаратами класса IA или III. Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) второй степени типа Мобитц II, АВ-блокада III степени, синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Исходное значение интервала QT более 500мс. Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактулозу). Беременность и период грудного вскармливания. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Фармакодинамика: финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SlP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Тh17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5мг количество лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунной памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца, после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС (частоты сердечных сокращений) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов, после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Автономные функции сердца, в т.ч. циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода. В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопий. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса. Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина, изопреналина или сальметерола. Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 или 1,25мг в течение 2-х недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе более 5мг, превышающей рекомендованную более чем в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5; 1,25 или 5мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилятационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов. При применении финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности EDSS 2,0) финголимод в дозе 0,5мг снижал частоту клинических проявлений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). Фармакокинетика: Фармакологически активным метаболитом является (8)-энантиомер финголимодфосфата. При приеме внутрь всасывается более 85% дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 часов). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Пища не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) или экспозицию (AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») финголимода или финголимодфосфата. Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови менее 17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (более 99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200±260л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании на здоровых добровольцах. В исследовании у 13 добровольцев с ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших финголимод в дозе 0,5мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5мг). У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (8)-энантиомера финголимодфосфата, и за счет окислительной биотрансформации главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%)). Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но обнаруживаются в кале (количество каждого менее 2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата. Пол и этническая принадлежность: пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата. Нарушение функции почек: нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Cmax и AUC финголимода на 32 и 34%, финголимодфосфата - на 25 и 14%. Нарушение функции печени: однократное применение финголимода в дозе 1 или 5мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12, 44 и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени - увеличивается на 49-50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Cmax финголимодфосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. Пожилые пациенты: механизм выведения финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Пациенты младше 18 лет: безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 18 лет не изучена. Применение препарата не показано у пациентов младше 18 лет.

При применении финголимода в дозе 0,5мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая АВ-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота более 10%) при применении финголимода в дозе 0,5мг наблюдались головная боль, повышение активности «печеночных» трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии финголимодом (в дозе 0,5мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,2%). Ниже представлены НЯ в соответствии с частотой их возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (более 1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенной численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано: «частота неизвестна» НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - грипп, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто - пневмония; частота неизвестна - прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (НМЛ), криптококковая инфекция. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базально-клеточная карцинома; редко - меланома; очень редко - саркома Капоши. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения; нечасто - тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения. Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - сниженное настроение. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек. Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, АВ-блокада. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея; частота неизвестна - тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто - повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто - нейтропения. НЯ отмечаюсь не во всех клинических исследованиях, частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. Инфекции: при применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%. Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более 5 дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако, причинно-следственной связи между одновременным применением глюкокортикостероидов и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение 5 дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо. Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами и применением финголимода не установлено. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных, в т.ч. вирусами (Varicella Zoster virus, JC-вирус, вызывающий развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, herpes simplex virus), грибками (криптококками, в т.ч. криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии). Неврологические нарушения: имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 до 5,0мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит) - подобные состояния. Нарушения со стороны сосудов: При лечении финголимодом в дозе 1,25мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5мг. Макулярный отек: При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,5%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (приблизительно у 20% пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6% без такового). Брадиаритмия: в клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. После применения второй дозы препарата возможно дальнейшее небольшое снижение ЧСС. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемой дозе редко отмечалась ЧСС менее 40 ударов в минуту. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5мг у пациентов с РРС АВ-блокада I степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) наблюдалась у 4,7% пациентов (1,6% в группе плацебо). АВ-блокада II степени была выявлена менее чем у 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 , после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы: как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной АВ-блокады, после приема первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ-блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина. Отмечены изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24ч, после первого приема финголимода на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана. Дыхательная система: В клиническом исследовании в первый месяц применения финголимода в дозе 0,5мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВО и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо. Повышение артериального давления: В клинических исследованиях при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через месяц, после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД наблюдалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения. Нарушение функции печени: в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в более 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1,8% случаев - в более 5 раз выше ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9 и 0,9%, соответственно. В клинических исследованиях терапию финголимодом прекращали при повышении активности АЛТ более 5 раз выше ВГН. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось, после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через после, прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ более 5 раз выше ВГН, продолжавших лечение финголимодом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии. Лимфомы: По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как В-клеточных, так и Т-клеточных. Гемофагоцитарный синдром: В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили, любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием финголимода в дозе 40мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта. Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение 1 часа, после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях полной АВ-блокады со спонтанным разрешением. В случае передозировки при приеме первой дозы препарата важно выявить проявление брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять ЧСС и АД, а также производить ЭКГ. Если через 6 часов, после первого приема ЧСС составляет менее 45уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил более 500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Фармакодинамическое взаимодействие: учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (длительностью до 5 дней), не отмечалось повышения частоты инфекций. Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем), или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадином или дигоксином). Применение этих препаратов в комбинации с несклером может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на ЧСС, препарат не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего мониторинга (продленное наблюдение в условиях стационара, по меньшей мере, до утра следующего дня, после приема первой дозы препарата). Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. При применении антиаритмических препаратов IA и III классов у пациентов с брадикардией отмечались случаи развития пируэтной тахикардии (torsade des pointes). В связи с развитием брадикардии в начале лечения препаратом, его не следует применять одновременно с данными противоаритмическими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие: финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно. Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на распределение финголимода при их одновременном применении. Способность финголимода и финголимодфосфата ингибировать метаболизм одновременно применяемых препаратов: Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11 (только для финголимода). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата маловероятно. Способность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых препаратов: В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1А2, 4F2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода в терапевтических концентрациях маловероятно. Транспортные белки: препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков. Циклоспорин: фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного однократного или многократного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода. Пероральные контрацептивы: одновременное применение финголимода в дозе 0,5мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию. Кетоконазол: в случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза) в связи с ингибированием изофермента CYP4F2. Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем: одновременное применение однократной дозы финголимода с изопреналином или атропином не оказывало влияния на экспозицию финголимода и финголимодфосфата. Не изменялась фармакокинетика атенолола и дилтиазема в равновесном состоянии и фармакокинетика однократной дозы финголимода и финголимодфосфата при одновременном приеме с указанными препаратами. Карбамазепин: одновременное применение карбамазепина в дозе 600мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего. Потенциальные лекарственные взаимодействия: в клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (менее 20%) финголимода и финголимодфосфата. Вакцинация: поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев, после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Меры предосторожности при применении: Следует с осторожностью применять препарат у пациентов в возрасте старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению), пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе. Брадиаритмия: В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат не следует применять у пациентов с АВ-блокадой II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению ЧСС и. таким образом, к удлинению интервала QT, препарат не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc более 470мсек (женщины) или более 450мсек (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня. Также следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени в анамнезе. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Перед началом лечения препаратом врачу следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2-3 месяцев, после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода. Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам доклинических исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно. При применении финголимода в исследованиях у животных в дозе 0,1мг/кг, что соответствует двукратному превышению экспозиции при применении у человека в рекомендованной дозе 0,5мг, была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки Кроме того, S1Р-рецепторы, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. Хорошо контролируемые адекватные исследования применения финголимода во время беременности у человека не проводились. В проспективном наблюдении более чем 300 случаев беременности, закончившихся рождением живого плода, у пациенток с рассеянным склерозом, получавших финголимод во время беременности, частота серьезных врожденных аномалий развития схожа с таковой в общей популяции. Исследования, проведенные в Канаде, крупных странах ЕС и странах Южной Америки свидетельствуют, что частота развития врожденных дефектов у детей в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции. В США риск самостоятельного прерывания беременности и мертворождаемости в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции. Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов. В доклинических исследованиях финголимод проникал в молоко лактирующих животных. Нет данных о влиянии финголимода на детей, получающих его с грудным молоком, а также на влияние терапии финголимодом на продукцию грудного молока у человека. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также теоретическую возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание. Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Инфекции: Необходимо отложить начало лечения препаратом у пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе до разрешения данного состояния. Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, в т. ч. оппортунистических инфекций, во время лечения препаратом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода, после прекращения лечения, может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции. При развитии тяжелых инфекций лечение препаратом необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом следует только, если польза от терапии превышает возможный риск. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ - оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или развитием тяжелой инвалидизации. Состояние развивалось после 2-3 лет лечения препаратом, точная связь с длительностью терапии не установлена. Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого известна ассоциация с ПМЛ. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо принять во внимание то, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших терапию финголимодом, не изучалось. Стоит также отметить, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности развития JC-инфекции в последующем. Перед применением финголимода необходимо получить результаты МРТ за 3 месяца предшествующие первому применению препарата. При проведении плановых MPT-исследований, частота проведения которых определяется стандартами диагностики и контроля течения рассеянного склероза, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ считается приоритетным методом диагностики пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом до исключения диагноза ПМЛ. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита после 2-3 лет лечения препаратом, точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение. При криптококковом менингите возможен летальный исход. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию. В пострегистрационном периоде были отмечены случаи развития саркомы Капоши. Саркома Капоши - ангиопролиферативное заболевание, ассоциированное с инфицированием вирусом герпеса человека 8 типа (HHV-8). Пациенты с симптомами или признаками саркомы Капоши должны быть направлены на скорейшую диагностику и наблюдение. Макулярный отек: Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0,5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Возобновление терапии препаратом, после развития отека макулы не изучено. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Возобновлять лечение препаратом следует только, если польза от терапии превышает возможный риск для пациента. Сахарный диабет: Исследований по применению препарата у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль. Брадиаритмия: после приема первой дозы финголимода снижение ЧСС начинается в течение часа и, как правило, происходит в течение 6 часов и восстанавливается, хотя и не на исходный уровень, от 8 до 10 , после приема первой дозы. Из-за психофизиологических суточных колебаний, второй период уменьшения ЧСС возможен не позднее 24 часов, после приема первой дозы. У некоторых пациентов снижение ЧСС во втором периоде более выражено, чем снижение, наблюдаемое в течение первых 6 часов. ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдается редко. В клинических исследованиях максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов, после начала лечения, а снижение средней ЧСС составляло 12-13 ударов в минуту для дозы 0,5мг. У большинства пациентов брадикардия развивалась бессимптомно, но некоторые пациенты испытывали гипотензию, головокружение, усталость, сердцебиение и/или боль в груди. Эти симптомы обычно проходили в течение первых 24 часов лечения. После принятия второй дозы может произойти дальнейшее снижение ЧСС, но это изменение имеет меньшую величину, чем наблюдалось, после приема первой дозы. При дальнейшем приеме препарата ЧСС возвращается к лечения Начало лечения финголимодом может привести к транзиторным АВ-блокадам. В контролируемых клинических исследованиях АВ-блокада 1 , после приема первой дозы наблюдалась у 4,7% пациентов, получавших финголимод, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Все АВ-блокады II степени при приеме плацебо были типа I Мобитц и происходили, после первых 12 часов, после приема первой дозы. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и бессимптомными, и разрешались в течение первых 24 часов лечения, но иногда требовали введения атропина или изопротеренола. В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат не следует применять у пациентов с АВ-блокадой II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением АД или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата приводит к снижению ЧСС и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc более 470мсек (женщины) или более 450мсек (мужчины)). При необходимости применения препарата у данной категории пациентов следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня. После приема первой дозы препарата рекомендовано наблюдение за пациентами в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадикардии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приема препарата и в течение 6-часового периода мониторинга. При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости следует начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга, после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование, после приема второй дозы препарата. Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях: если ЧСС через 6 часов, после приема препарата составляет менее 45уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения; при впервые возникшей АВ-блокаде II степени или выше по данным ЭКГ через 6 , после приема препарата; или если интервал QTc по ЭКГ составляет более 500мсек. При возобновлении терапии препаратом необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии: хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии; более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Целесообразно избегать применения препарата у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT. У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца Т на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу Интервал QT: При применении финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг в равновесном состоянии отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) до верхней границы 90% (ДИ менее 13,0мсек). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы препарата и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT. Синдром обратимой задней энцефалопатии: В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата следует прекратить. Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания: При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного, после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении). Интерферон-бета и глатирамера ацетат: у пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение препаратом может быть начато непосредственно, после прекращения применения вышеуказанных препаратов. Натализумаб и терифлуномид: в связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение препаратом из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему. Перед началом применения препарата после окончания терапии натализумабом или терифлуномидом требуется проведение тщательной индивидуальной оценки состояния каждого пациента. Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2-х лет без проведения процедуры ускоренного выведения. Алемтузумаб: в связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом, применение препарата, после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента. Прекращение лечения финголимодом: после отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1 -2 месяца, после последнего применения финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре, после прекращения лечения препаратом. Нарушения функции печени: рекомендован контроль активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз более 5 раз выше ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести исследование активности «печеночных» ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата. Дыхательная система: Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии. Базально-клеточная карцинома и другие новообразования кожи: у пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базально-клеточной карциномы и других новообразований кожи. Следует сохранять настороженность в отношении базально-клеточной карциномы и других новообразований кожи. Необходимо обследовать кожные покровы перед началом лечения, через год, и затем ежегодно во время лечения финголимодом. Пациент должен быть направлен к дерматологу в случае обнаружения подозрительных образований кожи. Пациентам следует рекомендовать ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей с помощью защитной одежды или солнцезащитного крема с высоким показателем защиты. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникают такие нежелательные явления как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в течение первых 6 часов, после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.