Инструкция по применению Интеленс таблетки 25мг

Активное вещество: каждая таблетка содержит 25мг этравирина. Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 75мг, целлюлоза микрокристаллическая - 12,5г, кремния диоксид коллоидный - 0,4мг, кроскармеллоза натрия - 10мг, магния стеарат - 1мг, лактозы моногидрат - 40мг.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Взрослые: внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза - 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40 °С) воды и газированных напитков. Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется. У данной категории пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью. Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требу-ется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали. Пациенты с нарушениями функции ночек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата. Детский возраст (до 18 лет). Беременность и период грудного вскармливания. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир, саквинавир и другие, кроме фосампренавира); ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); комбинация типранавир/ритонавир; противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). С осторожностью. Пожилые пациенты. Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Период грудного вскармливания. Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс®. Фертильность. В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 3,5% в группе плацебо), диарея (7% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 11,3% в группе плацебо), гипертриглицеридемия (6,3 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,3% в группе плацебо), тошнота (5,2 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,8 % в группе плацебо). Частота встречаемости нежелательных реакций : очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто повышение АД; нечасто инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто тромбоцитопения, анемия. Со стороны нервной системы:часто периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница; нечасто судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, в т.ч. гиперсомния, нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания. Со стороны органов чувств: нечасто затуманенное зрение, вертиго. Со стороны органов дыхания: нечасто бронхоспазм, одышка при физической нагрузке. Со стороны ЖКТ: часто гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; нечасто панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте. Со стороны мочевыделительной системы: часто почечная недостаточность. Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто сыпь; часто ночная потливость, липодистрофия; нечасто отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения метаболизма и питания: часто сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, нечасто анорексия. Нарушения общего характера: часто усталость; нечасто вялость. Со стороны иммунной системы: нечасто синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов. Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами были: кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия. Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулярной, макуло-папулезной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й нед. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1–2 нед на фоне продолжения лечения. Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко наблюдался синдром Стивенса-Джонсона и очень редко токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01%). У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение уровня АСТ и АЛТ. У данной группы пациентов препарат Интеленс необходимо применять с осторожностью. Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде: отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-симптом, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия). Со стороны костно-мышечной ткани: рабдомиолиз.

Фармакодинамика. Механизм действия. Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Противовирусная активность in vitro. Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьируется от 0,7 до 21,7 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином. Резистентность. Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентнос-тью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V1791, Y181С и M230I. Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, VI791, Y181C. Перекрестная резистентность. Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения. Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч. Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности - 561 кКал или жирной пищи - 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды. Распределение. In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с альфа1-кислым гликопротеином (97,66 - 99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали. Метаболизм. Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование. Выведение. После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2 - 86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30 - 40 ч. Особые группы пациентов. Дети и подростки (от 6 до 18лет). Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день. Дети (до 6 лет). В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы. Пожилые пациенты. Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет). Мужчины и женщины. Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина. Раса. Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина. Пациенты с нарушениями функции печени. Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) фармакокинетику Интеленс® не изучали. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме. Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронидации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс Этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препарата Этравирин и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс Этравирина и повышать его концентрацию в плазме. Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин. Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Этравирин и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты. Кроме того, Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина, но не является его субстратом. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты. Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин) Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без корректировки доз. Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс (который следует принимать после еды). Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без корректировки доз. Другие (например абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что Этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира. Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и препарата Этравирин (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%). Ритонавир: комбинация препарата Этравирин с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение уровня Этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс. Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций нелфинавира в плазме. Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций ампренавира в плазме. Другие: не рекомендуется применять препарат Этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир). Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%). Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться корректировка доз этих препаратов. Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без корректировки доз. Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без корректировки доз. Лопинавир/ритонавир (мягкие гелевые капсулы) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без корректировки доз. Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без корректировки доз. Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира. Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без корректировки доз. Антагонисты рецепторов CCR5 Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме. При одновременном приеме препарата Интеленс® с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира), рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг два раза в день. Изменений дозы Интеленс® не требуется. Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг два раза в день): в случае применения Интеленс® и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы с одновременным приемом ритонавира) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется. Ингибиторы слияния. Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении препарата Интеленс и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой. Ингибиторы интегразы. Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 600/100 мг 2 раза в день), дол'утегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина, можно предположить, что долутегравир не оказывает влияния на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и, скорее всего, будет снижаться при приеме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс® только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз. Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз. Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами. Антиаритмические средства. Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме. Амиодарон, бепридил. дизопирамид. флекаинид, лидокаин /внутривенно'), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс®. При одновременном применении препарата Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме. Антикоагулянты. Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс®. Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс. Противогрибковые средства: Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс®, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз. Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз. Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз. Противомалярийные средства: Артеметер/люмефантрин (80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности. Противотуберкулезные препараты: Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, привести к утрате его терапевтического эффекта. Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс®- не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы. Антибактериальные препараты: Исходя из того, что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14- гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных MAC, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин. Противовирусные средства Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира, либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ. Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®. Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется. Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме. Глюкокортикостероиды (дексаметазон внутрь или парентерально): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Интеленс. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные препараты, особенно при длительной терапии. Контрацептивные препараты на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и препарата Интеленс можно применять без корректировки доз. Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КoA (статины): аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме препарата Интеленс и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%. Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме. Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы. Блокаторы Н2-рецепторов. Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз. Иммунодепрессанты: Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме. Наркотические анальгетики (метадон 60–130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5: Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день) одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно). Клопидогрел: Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Ингибиторы протонной помпы: Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Пароксетин (40 мг 1 раз в день) можно использовать без коррекции доз.

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Лечение препаратом Интеленс должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции. При применении препарата Интеленс следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), препарат Интеленс не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ. Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ- инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, VI061, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность. Кожные реакции тяжелой степени и реакции гиперчувствительности. При лечении препаратом Интеленс® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия). Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс®. Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента. Сыпь. При лечении препаратом Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин. Пожилые пациенты Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов. Пациенты с сопутствующими заболеваниями Заболевания печени. У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали. Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С. Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени. Заболевания почек. Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. В данном случае не требуются особые меры предосторожности, не следует снижать дозу препарата Интеленс®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому мало вероятно, что он будет выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа. Перераспределение жировой ткани. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопро-вождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это пере-распределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ- инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбини-рованной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бес-симптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный рети-нит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях. Непереносимость лактозы и лактазная недостаточность. Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Интеленс® нельзя назначать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Взаимодействия с другими лекарственными средствами Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этравирина), которое может значительно снизить эффективность лечения этравирином. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

При температуре не выше 30 °С. Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.