Инструкция по применению Тивикай таблетки 50мг

Действующее вещество: долутегравир натрия - 52,6мг (в пересчете на (50,0мг) долутегравир в виде свободной кислоты); вспомогательные вещества: маннитол q.s. (до 145,4); целлюлоза микрокристаллическая - 60,0; повидон-К29/32 - 15,0мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 21,0мг; натрия стеарилфумарат - 6,0мг.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

Терапию препаратом должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Взрослые: пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ: рекомендованная доза препарата составляет 50мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата у данной категории пациентов должна составлять 50мг 2 раза в сутки. Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически): рекомендованная доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром. Пропуск приема препарата: если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно схеме приема. Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40кг и более: рекомендованная доза препарата для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст - от 12 до 18 лет, масса тела 40кг и более) составляет 50мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ. Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40кг: недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата детям младше 12 лет или с массой тела менее 40кг. Пациенты пожилого возраста: данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам. Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК менее 30мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается. Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом, детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40кг.

Фармакодинамика: Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепи во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. Противовирусная активность в культуре клеток: значение ИК50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов при использовании мононуклеарных клеток периферической крови (МКГТК) составляло 0,5нМ, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0,7-2нМ. Сходные значения ИК50 наблюдались для клинических изолятов, без существенных различий между субтипами; в панели, состоящей из 24 изолятов ВИЧ-1 субтипов А, В, С, D, Е, F и G и группы О, среднее значение ИК50 составило 0,2нМ (диапазон 0,02-2,14). Среднее значение ИК50 для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0,18нМ (диапазон 0,09-0,61). Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами: не наблюдались антагонистические эффекты in vitro между долутегравиром и другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром. Кроме того, рибавирин не оказывал выраженного эффекта на активность долутегравира. Влияние сыворотки крови человека: в 100% сыворотке крови человека отмечалось в среднем 75-кратное изменение (КИ) концентрации белка, в результате чего ИК90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла около 0,064мкг/мл. Резистентность in vitro: развитие резистентности in vitro изучают с помощью серийного пассажа. Во время 112-дневного пассажа лабораторного штамма IIIB ВИЧ-1 выделенные мутации развивались медленно, с заменами в позициях S153Y и F, что приводило максимум к 4-кратному изменению (КИ) чувствительности (диапазон 2-А). Эти мутации не были выделены у пациентов, получавших терапию долутегравиром в рамках клинических исследований. С помощью штамма NL432 были выделены мутации E92Q (КИ = 3) и G193E (КИ = 3). Мутация E92Q была выделена у пациентов с изначально существовавшей резистентностью к ралтегравиру, впоследствии получавших терапию долутегравиром (считается вторичной мутацией для долутегравира). Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G вирусов дикого типа в присутствии долутегравира приводил к селекции мутаций R263K, G118R и S153Т. В ходе клинических исследований сообщалось о замене R263K у двух отдельных пациентов с вирусом субтипов В и С, ранее получавших антиретровирусную терапию, но не получавших терапию ингибиторами интегразы, однако влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro отсутствовало. Замена G118R снижает чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантных штаммов (КИ=10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в фазе III клинических исследований. Первичные мутации для ралтегравира и элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) по отдельности не оказывают влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro. При добавлении к этим первичным мутациям вторичных мутаций, развившихся под воздействием ингибиторов интегразы (для ралтегравира и элвитегравира) в ходе экспериментов с сайт-направленными мутантными штаммами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (КИ менее 2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случая с мутациями Q148, где наблюдалась КИ 5-10 или выше для комбинаций определенных вторичных мутаций. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) было также подтверждено в экспериментах с сайт-направленными мутантными штаммами с применением пассажей. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантных штаммов с заменами N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшее развитие резистентности (КИ около 1, без изменений). Напротив, начиная с мутантных штаммов с заменой Q148H (КИ = 1), наблюдался ряд вторичных мутаций с последующим повышением КИ до значений более 10. Клинически значимое пороговое значение фенотипической резистентности (КИ по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность лучше позволяла спрогнозировать результат. 705 резистентных к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, ранее получавших терапию ралтегравиром, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Значение КИ для долутегравира составляет менее 10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo: не было выявлено развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или НИОТ у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир + 2 НИОТ в фазе IIb и фазе III клинических исследований (n= 1118, наблюдение в течение 48-96 недель). В группе пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены, связанные с приемом ингибиторов интегразы, наблюдались у 4/354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией (ФТ) по выбору исследователя. Из этих четырех пациентов у двух отмечалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у одного пациента была отмечена полиморфная замена V151V/I в гене интегразы с максимальной КИ 0,92 и у одного пациента изначально имелись мутации в гене интегразы - как предполагается, этот пациент ранее принимал ингибиторы интегразы или был инфицирован путем трансмиссии резистентным к ингибиторам интегразы вирусом. Мутация R263K была также выделена in vitro. На фоне резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) следующие мутации были выделены у 32 пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом исследования (ВНОП), на 24-й неделе с парными генотипами (все пациенты получали долутегравир 50 мг два раза в сутки с оптимизированной базовой терапией): L74L/M (n=l), E92Q (n=2), Т97А (n=9), Е138К/А/Т (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, связанная с проведением терапии, обычно развивалась у пациентов с изначально существующей мутацией Q148 (на исходном этапе терапии или в анамнезе). У пяти других пациентов в период между 24 и 48 неделей была отмечена ВНОП, и у двух из этих пяти пациентов были выявлены мутации, связанные с проведением терапии. Наблюдались следующие мутации или сочетания мутаций, возникшие во время проведения терапии: L74I (n=l), N155H (n=2). Влияние на показатели электрокардиограммы: не было выявлено значимое влияние долутегравира на интервал QTc при применении в дозах, примерно в 3 раза превышающих терапевтические. Фармакокинетика: фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегравира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в группе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и для максимальной концентрации (Cmax) варьировал от 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Ct) — от 30 до 65%. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками. Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема препарата в форме таблеток составляет 2-3ч. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем пропорциональным дозе повышением экспозиции в плазме крови в диапазоне доз от 2 до 100мг, однако повышение экспозиции долутегравира, по всей вероятности, пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 50мг. Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. При приеме пищи повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC(0-бесконечность) долутегравира повышалась на 33%, 41% и 66%, Cmax повышалась на 46%, 52% и 67%, Tmax удлинялось до 3, 4 и 5ч по сравнению с 2ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не имеет клинического значения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена. Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения долутегравира (после приема внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет около 12,5л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441-0,535, что указывает на минимальную незначительную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет примерно 0,2-1,1% у здоровых добровольцев, примерно 0,4-0,5% у пациентов со средней степенью нарушения функции печени, 0,8-1,0% у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 12 пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали долутегравир с комбинацией абакавир + ламивудин в течение 16 недель, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 15,4нг/мл на 2-й неделе и 12,6нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного вещества в плазме крови). Соотношение концентрации долутегравира в СМЖ и в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрация долутегравира в СМЖ превышала ИК50, что подтверждает медианное снижение содержания РНК ВИЧ-1 в СМЖ по сравнению с исходным значением 2,2 log после 2-недельной терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии. Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки - 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ1А1) с незначительным участием изофермента CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса масс у человека). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение через почки в неизмененном виде незначительно (менее 1% дозы). 53% общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 31% общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0% общей дозы). Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14ч, кажущийся общий клиренс (CL/F) - 0,56л/ч. Дети: фармакокинетика долутегравира была изучена у 10 детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Было показано, что применение долутегравира в дозе 50мг один раз в сутки у детей и подростков приводило к экспозиции долутегравира, сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, которые принимали 50мг долутегравира один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста: популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира. Данные по фармакокинетике долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены. Пациенты с нарушением функции почек: долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30мл/мин). Не наблюдались клинически значимые различия фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Исследования по оценке применения долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, не проводились, однако различие в экспозиции не ожидается. Пациенты с нарушением функции печени: долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50мг долутегравира была сходной в этих двух группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не изучено. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты: отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был на 32% ниже, a AUC была на 46% выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира. Пол: на основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n= 17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20%). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира. Раса: популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США). Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С: популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вируса гепатита B ограничены.

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением долутегравира, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10000). Частота встречаемости нежелательных реакций. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - увеличение массы тела. Нарушения психики: часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревожность; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль: часто - головокружение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - острая печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК). Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Описание отдельных побочных эффектов. Изменения лабораторных показателей: в течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина через 48 недель терапии составляло 9,96мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации. Синдром восстановления иммунитета: на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. Применение у детей: на основании ограниченных данных о применении у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых. Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С: в исследования фазы III допускалось включение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В.

Симптомы: данные о передозировке препарата ограничены. Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие». Лечение: дальнейшее лечение, должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национального токсикологического центра, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов. In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 более 50мюМ) изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)l А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол. In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2) (IC50 = 1,93мкМ), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ) 1 (IC50= 6,34мкМ) и МАТЕ2-К (IC50 = 24,8мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo, маловероятно, потенциальное влияние на транспорт субстратов МАТЕ2-К in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 или МАТЕ1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин). In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 2,12мкМ) и ОАТЗ (IC50 = 1,97мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния на фармакокинетику in vivo субстратов OAT тенофовира и пара-аминогиппурата, и, таким образом, обладал слабой способностью вызывать взаимодействия лекарственных препаратов за счет ингибирования переносчиков ОАТ. Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира. Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата. Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови. In vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1ВЗ или ОСТ1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови. Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и, поэтому необходима коррекция дозы препарата до 50мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы препарата не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата не требуется. Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата не требуется. Взаимодействия с отдельными лекарственными препаратами представлены далее. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Долутегравир + Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: этравирин без усиления ингибиторами протеазы - Этравирин, без усиления ингибиторами протеазы, снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Не следует принимать препарат Тивикай® с этравирином без одновременного применения атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира/ ритонавира пациентам с устойчивостью к ИнИ. Долутегравир + ингибитор протеазы: лопинавир / ритонавир + этравирин - Лопинавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавир + этравирин - Дарунавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: эфавиренз - Эфавиренз снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз. Долутегравир + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: невирапин - одновременное применение с невирапином не было изучено и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ. Долутегравир + ингибитор протеазы: атазанавир - Атазанавир повышает концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ингибитор протеазы: атазанавир / ритонавир - Атазанавир / ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + Рилпивирин - не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ингибитор протеазы: типранавир / ритонавир - Типранавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром / ритонавиром рекомендуемая доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир. Долутегравир + ингибитор протеазы: фосампренавир / ритонавир - Фосампренавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир / ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ. Долутегравир + ингибитор протеазы: нелфинавир - данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышения не ожидается. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ингибитор протеазы: лопинавир / ритонавир - Лопинавир / ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавир - Дарунавир / ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы. Долутегравир + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: тенофовир - Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы. Дофетилид + Дофетилид, Пилсикаинид - одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида или пилсикаинида в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано из-за возможной жизнеугрожающей токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида или пилсикаинида. Долутегравир + Карбамазепин - карбамазепин снижет концентрации долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50мг 2 раза в сутки при совместном применении с карбамазепином. По возможности, у пациентов с устойчивостью к ИнИ следует, применять альтернативные препараты вместо карбамазепина. Долутегравир + Фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного - одновременное применение с данными индукторами метаболизма не было изучено, и возможно снижает концентрацию долутегравира в плазме крови вследствие индукции фермента. Влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, по-видимому, сходно с влиянием карбамазепина. Рекомендуемая доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки при применении с данными индукторами метаболизма. По возможности, у пациентов с устойчивостью к ИнИ следует, применять альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы метаболизма. Долутегравир + Окскарбазепин - Это взаимодействие не было изучено. Несмотря на то, что препарат является индуктором CYP3A4, на основании данных, полученных для других индукторов, не ожидается клинически значимого снижения долутегравира. Не требуется корректировки дозы. Долутегравир + Азоловые противогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол - не требуется коррекции дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается. Долутегравир + антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, Al) - одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять препарат за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы. Долутегравир + препараты кальция - препарат рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, препарат можно принимать одновременно с препаратами кальция. Долутегравир + препараты железа - препарат рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, препарат можно принимать одновременно с препаратами железа. Долутегравир + поливитаминный препарат - препарат рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов. Долутегравир + кортикостероиды: преднизон - не требуется коррекции дозы. Долутегравир + метформин - одновременное применение препарата может повысить концентрации метформина в плазме крови. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином, для поддержания контроля гликемии. Долутегравир + Рифампицин - Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты. Долутегравир + Рифабутин - не требуется коррекции дозы. Долутегравир + пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин) - Долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом. Долутегравир + Метадон - Долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы метадона при одновременном применении с препаратом. Долутегравир + Телапревир - не требуется коррекции дозы. Долутегравир + Боцепревир - не требуется коррекции дозы. Долутегравир + Даклатасвир - Даклатасвир не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Не требуется корректировки дозы.

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай. Фертильность: отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок. Беременность: долутегравир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, способным к деторождению, необходимо пройти тест на беременность до начала применения долутегравира; долутегравир не следует применять в первом триместре беременности. На протяжении терапии долутегравиром женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Надлежащие, хорошо контролируемые исследования по оценке применения долутегравира у беременных женщин не проводились. Влияние долутегравира на течение беременности неизвестно. В предварительном анализе текущего наблюдательного исследования по оценке исходов беременности в Ботсване было зарегистрировано 4 случая (по состоянию на май 2018 г.) развития дефектов нервной трубки среди 426 детей, матери которых подвергались воздействию долутегравир-содержащих схем лечения с момента зачатия. Указанные 4 случая включали по одному случаю развития энцефалоцеле, анэнцефалии, миеломенингоцеле и инэнцефалии. В том же исследовании дефекты нервной трубки не были зарегистрированы ни у одного из новорожденных, матери которых (2824 женщины) начали прием долутегравира во время беременности. Причинно-следственная связь этих явлений с применением долутегравира не установлена. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живых новорожденных. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 6 недель развития плода (в это время нервные трубки закрыты), этот потенциальный риск распространяется на женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во время зачатия и в начале беременности. При планировании беременности или при подтверждении беременности на фоне применения препарата в течение первого триместра, по возможности необходимо назначить альтернативный режим терапии. Несмотря на ограниченный опыт применения долутегравира во время беременности, доступные данные из других источников, в том числе Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности (включая более 120 случаев завершенной беременности по состоянию на май 2018 г. у матерей, подвергавшихся воздействию долутегравира на момент зачатия), результаты клинических исследований и данные пострегистрационного применения не указывают на наличие аналогичной потенциальной проблемы относительно безопасности. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что у животных долутегравир проникает через плаценту. Период грудного вскармливания: ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендован отказ от грудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. В случаях, когда искусственное вскармливание не представляется возможным, при рассмотрении вопроса о грудном вскармливании во время антиретровирусной терапии необходимо ознакомиться с официальными государственными руководствами по грудному вскармливанию и проведению терапии. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя у человека это не было подтверждено. Реакции гиперчувствительности: при применении ИнИ, в том числе препарата регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но, не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение Тивикая и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе, показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Задержка в прекращении лечения препаратом либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к жизнеугрожающим реакциям. Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром. Оппортунистические инфекции: у пациентов, получающих препарат или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. Передача инфекции: пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе препарата. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо лекарственными препаратами, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира. Рекомендованная доза препарата составляет 50мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром / ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным. Препарат не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств. Препарат рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема кальцийсодержащих или железосодержащих пищевых добавок, или, в качестве альтернативного варианта, принимать с пищей. Препарат повышает концентрации метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином, для поддержания контроля гликемии. Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение: при принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + более 2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной. Остеонекроз: несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: не проводились исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.