Инструкция по применению Тафинлар капсулы 50мг

Действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) - 59,25мг (50,00мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Нерезектабельная или метастатическая меланома: препарат в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Адъювантная терапия при меланоме: препарат в комбинации с траметинибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600. Распространенный немелкоклеточный рак легкого: препарат в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь. Перед началом применения препарата необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат противопоказан для лечения пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа. При применении препарата в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению траметиниба. Взрослые: рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150мг (2 капсулы по 75мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300мг. Капсулы препарата следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. Терапия препаратом должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции. При применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата. Коррекция дозы при применении в монотерапии и в комбинации с траметинибом: при развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы. Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены ниже. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар: начальная доза - 150мг 2 раза в сутки; первое уменьшение дозы - 100мг 2 раза в сутки; второе уменьшение дозы - 75мг 2 раза в сутки; третье уменьшение дозы - 50 мг 2 раза в сутки. Уменьшение дозы препарата менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар: Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ): степень 1 или степень 2(переносимые) - продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями; степень 2 (непереносимые) или степень 3 - перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень; степень 4 - отмена терапии или перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень. После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному выше. Доза препарата не должна превышать 150мг 2 раза в сутки. При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Коррекция дозы только препарата при применении в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний: лихорадка, увеит. Лихорадка: лечение препаратом Тафинлар, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела выше 38,5°C, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции. Прием препарата может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов. Увеит: в случае развития увеита коррекции дозы препарата не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с инструкцией по применению траметиниба. Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории. Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующим выведением с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. Меланома или немелкоклеточный рак легкого с «диким» типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. Нарушение функции почек тяжелой степени. Одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ. Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Беременность: в исследованиях у животных дабрафениб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при экспозиции, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при экспозиции, трижды превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода. Период грудного вскармливания: данных о влиянии дабрафениба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко. Контрацепция: в исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет более 1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи, с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы. В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Фармакодинамика монотерапия: дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения IC50 для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D составляют 0,65нмоль, 0,5нмоль и 1,84нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. В биохимических испытаниях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа со значением IC50 5,0нмоль и 3,2нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF. Комбинация с траметинибом: траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), регулируемых внеклеточным сигналом. Белки МЕК являются компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Применение этих препаратов в комбинации позволяет достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600. Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню. Удлинение интервала QT: потенциальное влияние на удлинение интервала QT оценивали в специализированном исследовании с многократным приемом дабрафениба. Превышающая терапевтическую, доза дабрафениба 300мг назначалась дважды в сутки 32 пациентам с опухолями с мутацией гена BRAF V600. Клинически значимого влияния дабрафениба или его метаболитов на удлинение интервала QTc не наблюдалось. Наибольшее удлинение интервала QTc, более 60мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших дабрафениб (включая один случай с увеличением более 500мс в общей популяции). В исследовании 111 фазы МЕК115306 у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, не было выявлено ни одного случая удлинения интервала QT, скорректированного по формуле Базетта (QTcB) более 500мс; удлинение QTcB более чем на 60мс от исходного уровня отмечалось у 1% (3/209) пациентов. В исследовании III фазы МЕК116513 у 4 пациентов (1%), получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдалось удлинение QTcB 3 степени (более 500мс), у 2 из них отмечено удлинение QTcB 3 степени (более 500мс), что также являлось удлинением более чем на 60мс от исходного значения. Фармакокинетика: максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Cmax) после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12мг до 300мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0-t) и концентрация перед приемом дозы (Ст) составили 1478нг/мл, 4341нг/час/мл и 26нг/мл соответственно. При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (Cmax и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46л. Дабрафениб in vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален. Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет. Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0л/ч после однократного применения и 34,4л/ч через 2 недели. Основным путем выведения после перорального применения является выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой. Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89мл/мин/1,73м2) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59мл/мин/1,73м2). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (более 6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Дети: применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено. Пациенты пожилого возраста: по данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40% увеличением экспозиции по сравнению с аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет. Масса тела и пол: по данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые. Расовая принадлежность: по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинетики дабрафениба. Не требуется коррекции дозы у пациентов азиатской расы. Недостаточно данных для оценки влияния принадлежности к другой этнической или расовой принадлежности на фармакокинетику дабрафениба. Комбинация с траметинибом: многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми (более 15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, повышенная утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. Безопасность терапии дабрафенибом в дозе 150мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2мг 1 раз в сутки оценена в обобщенной популяции 1076 пациентов: 559 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600,435 пациентов, получавших комбинированную адъювантную терапию после полного иссечения меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600, и 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми HP (более 20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте и в порядке уменьшению значимости. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка), базальноклеточная карцинома; нечасто - новый очаг первичной меланомы. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, гипофосфатемия; часто - гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - увеит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто - сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто - панникулит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто - гриппоподобное заболевание. HP при комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом (1076 пациентов). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - ПКРК, включая ПКР, ПКРК, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз; нечасто - акрохордон (мягкая бородавка), новый очаг первичной меланомы, в том числе злокачественная, меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространяющаяся меланома III стадии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек. Нарушения со стороны сердца: часто - снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия, миокардит. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, в том числе в верхней части живота и нижней части живота; очень часто - запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит, колит; редко - перфорация органов желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, кожный зуд, кожная сыпь, эритема, включая генерализованную эритему; часто - акнеформный дерматит, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, поражение кожи, гипергидроз, панникулит, поверхностные трещины на коже, реакции фотосенсибилизации. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечный спазм, включая мышечную скованность. Нарушения со стороны почек: нечасто - почечная недостаточность, нефрит. Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - повышенная утомляемость, озноб, астения, периферический отек, лихорадка, гриппоподобное заболевание; часто - воспаление слизистых оболочек, отек лица. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT); часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности креатинфосфокиназы в крови. Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы и признаки: на сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600мг (300мг 2 раза в сутки). Лечение: специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб: по данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение Cmax и AUC дабрафениба на 33% и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82% и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16%. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47% при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов. При одновременном повторном применении с рифампицином (индуктором изоферментов CYP3A4/CYP2C8) отмечено уменьшение фармакокинетических параметров дабрафениба, Cmax (27%) и AUC (34%). При этом не отмечено значимых изменений AUC гидроксидабрафениба, зарегистрировано увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73% и уменьшение AUC дезметилдабрафениба на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем: in vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) на фоне повторного применения дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение Cmax на 156% розувастатина. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении препарата с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата. Препараты, которые влияют на pH желудочного сока: повторное одновременное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки и рабепразола в дозе 40мг 1 раз в сутки (препарат, увеличивающий pH), приводило к увеличению AUC дабрафениба на 3%, а также к снижению его Cmax на 12%. Данные изменения AUC и Cmax не являются клинически значимыми. Уменьшения биодоступности дабрафениба под воздействием препаратов, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не ожидается. Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты: дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-oпocpeдoвaнный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp). В клиническом исследовании у 16 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Cmax и AUC на 47% и 65% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC однократной дозы S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1А2) на 37% и 33% соответственно с небольшим увеличением Cmax (на 18% и 19% соответственно) после одновременного повторного применения дабрафениба. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-gp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии. Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин). Применение в комбинации с траметинибом: многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Cmax и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Перед началом применения препарата в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Особые указания». Лихорадка: у пациентов, получавших препарат как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении препарата в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии препаратом Тафинлар в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени. При применении препарата в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании в адъювантной терапии при меланоме частота и тяжесть случаев лихорадки были выше (67%, при этом частота случаев 3 и 4 степени тяжести составляла 4%) по сравнению с группой плацебо. При применении препарата дозе 150мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы препарата и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии. Для коррекции дозы траметиниба ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению вышеуказанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Способ применения и дозы». Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК): у пациентов, получавших препарат, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии препаратом возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии препаратом Тафинлар с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата, лечение было продолжено без коррекции дозы. В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию препаратом, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии препаратом в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов. При применении препарата в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель. Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже. Новые очаги первичной меланомы: сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК). При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании развитие нового очага первичной меланомы отмечено у менее 1% пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с 1% у пациентов, получавших плацебо. Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации: in vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании возникновение вторичных злокачественных новообразований некожной локализации или иных вторичных рецидивирующих злокачественных новообразований отмечено у 1% пациентов, получавших лечение и 1% пациентов, получавших плацебо. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом, лечение препаратом следует продолжить, исходя из соотношения польза/риск. При применении препарата в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии препаратом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии. Панкреатит: менее чем у 1% пациентов, получавших препарат в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших препарат по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита. При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании развитие панкреатита отмечено у 1% пациентов, получавших препарат в комбинации с траметинибом, по сравнению с менее 1% у пациентов, получавших плацебо. В одном из случаев состояние возникло у пациента с меланомой при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении препарата в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. Увеит: наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии препаратом. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу. Препарат в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел «Особые указания». Кровотечение: на фоне приема препарата как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших препарат в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. В клиническом исследовании адъювантной терапии меланомы не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом. В клиническом исследовании при применении препарата в комбинации с траметинибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом зарегистрировано у 2 пациентов из 93 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Гипергликемия: при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении препаратом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы: дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: исследований, посвященных влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.