Тафинлар капсулы 50мг

Нерезектабельная или метастатическая меланома: препарат в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Адъювантная терапия при меланоме: препарат в комбинации с траметинибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600. Распространенный немелкоклеточный рак легкого: препарат в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. Меланома или немелкоклеточный рак легкого с «диким» типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. Нарушение функции почек тяжелой степени. Одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ. Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Беременность: в исследованиях у животных дабрафениб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при экспозиции, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при экспозиции, трижды превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода. Период грудного вскармливания: данных о влиянии дабрафениба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко. Контрацепция: в исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет более 1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи, с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы. В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб: по данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение Cmax и AUC дабрафениба на 33% и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82% и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16%. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47% при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов. При одновременном повторном применении с рифампицином (индуктором изоферментов CYP3A4/CYP2C8) отмечено уменьшение фармакокинетических параметров дабрафениба, Cmax (27%) и AUC (34%). При этом не отмечено значимых изменений AUC гидроксидабрафениба, зарегистрировано увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73% и уменьшение AUC дезметилдабрафениба на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем: in vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) на фоне повторного применения дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение Cmax на 156% розувастатина. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении препарата с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата. Препараты, которые влияют на pH желудочного сока: повторное одновременное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки и рабепразола в дозе 40мг 1 раз в сутки (препарат, увеличивающий pH), приводило к увеличению AUC дабрафениба на 3%, а также к снижению его Cmax на 12%. Данные изменения AUC и Cmax не являются клинически значимыми. Уменьшения биодоступности дабрафениба под воздействием препаратов, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не ожидается. Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты: дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-oпocpeдoвaнный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp). В клиническом исследовании у 16 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Cmax и AUC на 47% и 65% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC однократной дозы S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1А2) на 37% и 33% соответственно с небольшим увеличением Cmax (на 18% и 19% соответственно) после одновременного повторного применения дабрафениба. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-gp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии. Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин). Применение в комбинации с траметинибом: многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Cmax и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.