Фармакодинамика. Анагрелид вызывает избирательное, дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов у человека, однако механизм его действия до конца не изучен.
В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GАТА-1 и FОG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vivo показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших препарат. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ).
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более
4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов <600 х 10000000000/л или на >50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QТс. В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активно контролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин, было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QТс. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 часов, максимальное увеличение ЧСС, примерно, соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно.
Очевидное преходящее увеличение интервала QТс отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QТсF (коррекция по формуле Фредеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и + 10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QТс может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и гистерезиса интервала QТ, а не прямым влиянием на реполяризацию. Дети. В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение анагрелидом, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в период от 3 мес до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания. Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех КИ, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут. Для всех детей необходимо индивидуально и тщательно подбирать оптимальную дозу. Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального приема анагрелида около 70 % вещества всасывается в
желудочно- кишечном тракте. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. Результаты изучения фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показали, что одновременный прием пищи снижает максимальную концентрацию (Сmах) анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает на 20 % площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (АUС). С mах активного метаболита 3-гидроксианагрелида снижается на 29 %, в то время как АUС метаболита не изменяется.
Метаболизм. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом системы цитохрома Р450 IА2 (СYР1А2) до 3-гидроксианагрелида, а затем - до неактивного метаболита.
Выведение. Период полувыведения анагрелида из плазмы крови короткий, примерно 1,3 часа и, следовательно, кумуляция препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, приблизительно 3% и 16-20% выводится в виде 3-гидроксианагрелида и RL603, соответственно.
Линейность. В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе. Особые группы пациентов.
Дети. Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с эссенциальной тромбоцитопенией (ЭТ) свидетельствуют о том, что величины Сmах и АUС анагрелида, нормализованные по дозе и массе тела, у детей и подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита. Пожилые пациенты. Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65 - 75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22 - 50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmах и АUС анагрелида в плазме крови были больше, соответственно на 36 % и 61 %, у пожилых пациентов, в то время как величины Сmах и АUС активного метаболита 3-гидроксианагрелида были меньше на 42 % и 37 % соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
Печеночная недостаточность. Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе
1 мг было показано повышение средних значений Сmах анагрелида в 2 раза и средних значений АUС анагрелида - в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmах 3-гидрокси-анагрелида на 24 % и повышение средних значений АUC 3-гидрокси-анагрелида на 77 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Почечная недостаточность. В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции (АUСо-°°) активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50 % выше у пациентов с нарушением функции почек, однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.