Инструкция по применению Вориконазол лиофилизат для инъекций 200мг

В одном флаконе содержится: действующее вещество: вориконазол 200мг (что эквивалентно концентрации раствора после разведения 10мг/мл); вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина.

Инвазивный аспергиллез. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei). Кандидоз пищевода. Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза). Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат Вориконазол не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3мг/кг/ч в течение 1-3ч. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия. гипомагниемия и гипокальциемия. Взрослые пациенты: назначение препарата следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96%, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. Далее приведена подробная информация по дозированию препарата: Насыщающая доза - все показания (первые 24ч) Внутривенные инфузии - 6мг/кг каждые 12ч; внутрь - не рекомендуется. Поддерживающая доза (после первых 24ч): Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов. Внутривенные инфузии 3-4мг/кг каждые 12ч; внутрь - пациенты с массой тела 40кг и более - 200мг каждые 12ч, пациенты с массой тела менее 40кг - 100мг каждые 12ч. Инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp./другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции. Внутривенные инфузии 4мг/кг каждые 12ч; внутрь - пациенты с массой тела 40кг и более - 200мг каждые 12ч, пациенты с массой тела менее 40кг - 100мг каждые 12ч. Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении. Внутривенные инфузии 3-4 мг/кг каждые 12ч; внутрь - пациенты с массой тела 40кг и более - 200мг каждые 12ч, пациенты с массой тела менее 40кг - 100мг каждые 12ч. Кандидоз пищевода. Внутривенные инфузии не установлено; внутрь - пациенты с массой тела 40кг и более - 200мг каждые 12ч, пациенты с массой тела менее 40кг - 100мг каждые 12ч. Подбор дозы для внутривенного введения: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата для внутривенного введения может быть увеличена до 4мг/кг каждые 12ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3мг/кг каждые 12ч. Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей: профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Нарушение функции почек: у больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата натриевой соли сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина. Таким больным препарат Вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121мл/мин 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55мл/мин. Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты: коррекции дозы у пожилых людей не требуется. Применение у детей: безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50кг: Насыщающая доза (первые 24ч): внутривенные инфузии - 9мг/кг каждые 12ч; внутрь - не рекомендуется. Поддерживающая доза (после первых 24ч): внутривенные инфузии - 8мг/кг 2 раза в сутки; внутрь - 9мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350мг 2 раза в сутки). Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9мг/кг. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы: при неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1мг/кг (или 50мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1мг/мл (или 50мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350мг). Инструкция по приготовлению раствора для инфузий: препарат выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19мл воды для инъекции или 19мл 0,9% раствора натрия хлорида, и получают 20мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5мг/мл до 5мг/мл. Необходимые объемы раствора препарата вориконазола, содержащего 10мг/мл. Масса тела 10кг - для дозы 4мг/кг необходимо 4,0мл восстановленного раствора, для дозы 8мг/кг - 8мл раствора, для дозы 9мг/кг - 9мл раствора. Масса тела 15кг - для дозы 4мг/кг необходимо 6,0мл восстановленного раствора, для дозы 8мг/кг - 12мл раствора, для дозы 9мг/кг - 13,5мл раствора. Масса тела 20кг - для дозы 4мг/кг необходимо 8,0мл восстановленного раствора, для дозы 8мг/кг - 16мл раствора, для дозы 9мг/кг - 18,0мл раствора. Масса тела 25кг - для дозы 4мг/кг необходимо 10,0мл восстановленного раствора, для дозы 8мг/кг - 20мл раствора, для дозы 9мг/кг - 22,5мл раствора. Масса тела 30кг - для дозы 3мг/кг необходимо 9,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 12мл раствора, для дозы 6мг/кг - 18мл раствора, для дозы 8мг/кг - 24мл раствора, для дозы 9мг/кг - 27мл раствора. Масса тела 35кг - для дозы 3мг/кг необходимо 10,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 14мл раствора, для дозы 6мг/кг - 21мл раствора, для дозы 8мг/кг - 28мл раствора, для дозы 9мг/кг - 31,5мл раствора. Масса тела 40кг - для дозы 3мг/кг необходимо 12,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 16мл раствора, для дозы 6мг/кг - 24мл раствора, для дозы 8мг/кг - 32мл раствора, для дозы 9мг/кг - 36мл раствора. Масса тела 45кг - для дозы 3мг/кг необходимо 13,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 18мл раствора, для дозы 6мг/кг - 27мл раствора, для дозы 8мг/кг - 36мл раствора, для дозы 9мг/кг - 40,5мл раствора. Масса тела 50кг - для дозы 3мг/кг необходимо 15,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 20мл раствора, для дозы 6мг/кг - 30мл раствора, для дозы 8мг/кг - 40мл раствора, для дозы 9мг/кг - 45мл раствора. Масса тела 55кг - для дозы 3мг/кг необходимо 16,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 22мл раствора, для дозы 6мг/кг - 33мл раствора, для дозы 8мг/кг - 44мл раствора, для дозы 9мг/кг - 49,5мл раствора. Масса тела 60кг - для дозы 3мг/кг необходимо 18,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 24мл раствора, для дозы 6мг/кг - 36мл раствора, для дозы 8мг/кг - 48мл раствора, для дозы 9мг/кг - 54мл раствора. Масса тела 65кг - для дозы 3мг/кг необходимо 19,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 26мл раствора, для дозы 6мг/кг - 39мл раствора, для дозы 8мг/кг - 52мл раствора, для дозы 9мг/кг - 58,5мл раствора. Масса тела 70кг - для дозы 3мг/кг необходимо 21мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 28мл раствора, для дозы 6мг/кг - 42мл раствора. Масса тела 75кг - для дозы 3мг/кг необходимо 22,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 30мл раствора, для дозы 6мг/кг - 45мл раствора. Масса тела 80кг - для дозы 3мг/кг необходимо 24мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 32мл раствора, для дозы 6мг/кг - 48мл раствора. Масса тела 85кг - для дозы 3мг/кг необходимо 25,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 34мл раствора, для дозы 6мг/кг - 51мл раствора. Масса тела 90кг - для дозы 3мг/кг необходимо 27,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 36мл раствора, для дозы 6мг/кг - 54мл раствора. Масса тела 95кг - для дозы 3мг/кг необходимо 28,5мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 38мл раствора, для дозы 6мг/кг - 57мл раствора. Масса тела 100кг - для дозы 3мг/кг необходимо 30,0мл восстановленного раствора, для дозы 4мг/кг - 40мл раствора, для дозы 6мг/кг - 60мл раствора. Препарат Вориконазол, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить не более 24ч при температуре от 2 до 8°C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно далее разводить следующими растворами: 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; раствор Рингера лактата для внутривенного введения; 5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения; 5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; 5% раствор декстрозы для внутривенного введения; 5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения; 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения. Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Препарат Вориконазол противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. Противопоказано одновременное применение Вориконазола и следующих препаратов: субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4: зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина). Препарат противопоказан детям в возрасте младше 2 лет. С осторожностью: повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Фармакодинамика: вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14альфа - метилстирола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus. A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii. Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05мкг/мл до 2мкг/мл. Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно. Фармакокинетика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200мг 2 раза в сутки до 300мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200мг (или 100мг для пациентов с массой тела менее 40кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300мг (или 150мг для пациентов с массой тела менее 40кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4мг/кг. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости. Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи, с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом; AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола. Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата, соответственно. Большая часть (более 94%) общей дозы выводится в течение первых 96ч после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6ч при приеме препарата внутрь в дозе 200мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Пол: при многократном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (старше 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии, соответственно. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны. Возраст: при многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (старше 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин (старше 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет. Дети: у детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC у детей после введения насыщающей дозы 9мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4мг/кг и 8мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3мг/кг и 4мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50кг должны получать дозу вориконазола. рекомендованную для приема у детей. Нарушение функции почек: связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 220мкмоль/л или 2,5мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - натриевой соли сульфобутилового эфира р-циклодекстрина, входящего в состав лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Нарушение функции печени: нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно было легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто - более 10%; часто - более 1%, но менее 10%; нечасто - более 0,1%, но менее 1%; редко - более 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%; частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. Со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре. Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - угнетение дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит. Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто - реакция/воспаление на месте инъекции. Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени. Психические расстройства: часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи. Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови, нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121мл/мин, натриевая соль сульфобутилового эфира Р-циклодекстрина - с клиренсом 55мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натриевой соли сульфобутилового эфира Р-циклодекстрина из организма.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать соответственно повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены ниже. Астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Одновременное применение противопоказано. Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы цитохрома Р450) + вориконазол. Одновременное применение противопоказано. Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) Одновременное применение эфавиренза в дозе 400мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200мг 2 раза в сутки + вориконазол. Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400мг 1 раз в сутки противопоказано. Одновременное применение 300мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400мг 2 раза в сутки + вориконазол. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400мг 2раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300мг вориконазолом, 1 раз в сутки. При отмене терапии начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин) (субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Одновременное применение противопоказано. Рифабутин 300мг 1 раз в сутки (мощный индуктор цитохрома Р450) 300мг 1 раз в сутки + вориконазол (400мг 2 раза в сутки). Одновременное применение противопоказано. Рифампицин 600мг 1 раз в сутки (мощный индуктор цитохрома Р450) + вориконазол. Одновременное применение противопоказано. Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4). Высокие дозы (400мг 2 раза в сутки) + вориконазол. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано. Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4). Низкие дозы (100мг 2 раза в сутки) + вориконазол. Одновременное применение вориконазола и ритонавира в низких дозах (100мг 2 раза сутки) допустимо лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) 300мг 3 раза в сутки + вориконазол 400мг однократно. Одновременное применение противопоказано. Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) + вориконазол. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4) 200мг 1 раз в сутки + вориконазол. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор системы цитохрома Р450) 300мг 1 раз в сутки + вориконазол. Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор системы цитохрома Р450) 300мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400мг 2 раза в сутки) + вориконазол. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5мг/кг внутривенно или с 200мг до 400мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40кг со 100мг до 200мг внутрь 2 раза в сутки). Антикоагулянты Варфарин (30мг однократно) (субстрат изофермента CYP2C9) или другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты изоферментов CYP2C9, CYP3A4) + вориконазол 300мг 2 раза в сутки. Если пациентам получающим препараты кумарина назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) (субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. Иммунодепрессанты (субстраты изофермента CYP3A4). Сиролимус (2мг однократно) + вориконазол. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) + вориконазол. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (0,1мг/кг однократно) + вориконазол. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты (субстраты изофермента CYP3A4) Оксикодон (10мг однократно) + вориконазол. Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. Метадон (32-100мг 1 раз в сутки) + вориконазол. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты изофермента CYP2C9): ибупрофен (400мг однократно), диклофенак (50мг однократно) + вориконазол. Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. Омепразол (40мг 1 раз в сутки) (ингибитор изофермента СYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) + вориконазол. Коррекции дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40мг или выше, рекомендуется дозу омепразола уменьшить вдвое. Пероральные контрацептивы (субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиола (1мг/0,35мг 1 раз в сутки) + вориконазол. Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4): алфентанил (однократная доза 20мкг/кг с одновременным применением налоксона) или фентанил (однократная доза 5мкг/кг) + вориконазол. Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. Статины (например, ловастатин) (субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Следует оценить возможность снижения дозы статинов. Производных сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) (субстраты изофермента CYP2C9) + вориконазол. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин) (субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир, нелфинавир) (ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4) + вориконазол. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин) (субстраты изофермента CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома Р450) + вориконазол. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. Циметидин (400мг два раза в сутки) (неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Дигоксин (0,25мг 1 раз в сутки) (субстрат Р-гликопротеина) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Индинавир (800мг 3 раза в сутки) (ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1г 2 раза в сутки) (ингибитор изофермента CYP3A4) или Азитромицин (500мг 1 раз в сутки) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Микофеноловая кислота (1г однократно) (субстрат уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Преднизолон (60мг однократно) (субстрат изофермента CYP3A4) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется. Ранитидин (150мг 2 раза в сутки) (повышает pH желудочного сока) + вориконазол. Коррекции дозы не требуется.

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1мг/мл. Однако, активностью вориконазола в условиях in vitro против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев. Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT; кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; синусовая брадикардия; существующие аритмии с клиническими проявлениями; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT. Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. Гепатотоксичность: частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторинг функции печени: во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени, как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает его дальнейшее применение. Нарушения зрения: при лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтверждено результатами тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным пострегистрационных исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией, основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами. Мониторинг функции почек: пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы: взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи: при терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF). Длительное лечение: у пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. Неинфекционный периостит: имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита. Применение у детей: вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4) Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков. Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9): при одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4): в случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300мг каждые 24ч. Рифабутин: одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4): применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина): одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Метадон (субстрат изофермента CYP3A4): повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена. Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Cmax и AUC вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны управлять автомобилем по ночам.

Лиофилизат: в защищенном от света недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Восстановленный раствор: в течение не более 24 часов при температуре от 2°С до 8°С.