Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены ниже.
Лекарственное средство (механизм взаимодействия) - взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) - рекомендации при одновременном применении: астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] - взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" - противопоказано; карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома
Рт] - взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола - противопоказано; эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4] высокие дозы (400 мг один раз в сутки) - Смах эфавиренза повышается на 38 %, АUCT эфавиренза повышается на 44%, Смах вориконазола понижается на 61%, АUCT вориконазола понижается на 77% - стандартные дозы вориконазола и эфавиенза (400 мг 1 раз в сутки) противопоказаны; низкие дозы (при одновременном применении 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) - в сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Смах эфавиренза не изменяется, АUCT эфавиренза повышается на 17%, в сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Смах вориконазола повышается на 23%, АUCT вориконазола понижается на 7% - одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии, вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена; алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] - взаимодействие вори(коназола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму - противопоказано; рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки / 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки) - Смах вориконазола понижается на 69%, AUCT вориконазола понижается на 78%, Смах рифабутина повышается на 195%, AUCT рифабутина повышается на 331% / в сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки - Смах вориконазола понижается на 93%, AUCT вориконазола повышается на 87% - противопоказано; рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] - Смах вориконазола понижается на 93%, AUCT вориконазола понижается на 96% - противопоказано; ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] высокие дозы (400 мг два раза в сутки) - Смах и AUCT ритонавира не изменяется, Смах вориконазола понижается на 66%, AUCT вориконазола понижается на 82% - одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано; низкие дозы (100 мг в сутки) - Смах ритонавира понижается на 25%, AUCT ритонавира понижается на 13%, Смах вориконазола понижается на 24%, AUCT вориконазола понижается на 39% - применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения; зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) - согласно данным независимого исследования: AUCТ вориконазола понижается на 59% - противопоказано; эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] - взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса - одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает
концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования; флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] - Смах вориконазола повышается на 57%, AUCT вориконазола повышается на 79%, изменения Смах и AUCT флуконазола не установлены - подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен.
В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль
нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола; Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки / 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки) - Смах вориконазола понижается на 49%, AUCT вориконазола понижается на 69% / Смах фенитоина повышается на 67%, АUCT фенитоина повышается на 81%, в сравнее с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Смах вориконазола повышается на 34%, AUCT вориконазола повышается на 39% - следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется
контролировать плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки); антикоагулянты, варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9], другие пероральные
антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] - увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени - если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол,
необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов; бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] - In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных
концентраций бензодиазегшнов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие
пролонгированного седативного эффекта - рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов; сиролимус (2 мг однократно) - Смах сиролимуса повышается в 6,6 раз, AUC повышается в 11 раз - одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано; циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящхся в стабильном состоянии) - Смах циклопорина повышается на 13%, AUCТ циклоспорина повышается на 70% - при назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.
После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу; такролимус (0,1 мг/кг однократно) - Смах такролимуса повышается на 117%, AUCТ такролимуса повышается на 221% - При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу; оксикодон (10 мг однократно) - Смах оксикодона повышается в 1,7 раз, AUC повышается в 3,6 раз - следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предметразвития нежелательн ых реакций связанных с опиатами; метадон (32-100 мг один раз в сутки)
[субстрат изофермента CYP3A4] - Смах R-метадона 9активного метаболита повышается на 31%, AUCT R-метадона повышается на 47%, Смах S-метадона повышается на 65%, AUCT S-метадона повышается на 103% - Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона; ибупрофен (400 мг однократно) / диклофенак (50 мг однократно) - Смах S-ибупрофена повышается на 20%, AUC S-ибупрофена повышается на 100% / Смах диклофенака повышается на 114%, AUC диклофенака повышается на 78% - пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП; омепразол (40 мг один раз в сутки) [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] - Смах омепразола повышается на 116%, AUCT повышается на 280%, Смах вориконазола повышается на 15%, AUCT вориконазола повышается на 41%. Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств - коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза; норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) – Смах этинилэстрадиола повышается на 36%, AUCТ этинилэстрадиола повышается на 61%, Смах норэтистерона повышается на 15%, AUТ норэтистерона повышается на 53%, Смах вориконазола повышается на 14%, AUCТ вориконазола повышается на 46% - рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола; алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) / фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) – AUC алфентанила повышается в 6 раз, AUC фентанила повышается в 1,34 раза - Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена; статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] - взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу - следует оценить возможность снижения дозы статинов; производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] - взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии - необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови; алкалоиды барвинка (например. винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] -вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность - рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка;
другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] – исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола - Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов; другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин) [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] - исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ИНИОТ.
На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИ0Т могут усиливать метаболизм вориконазола - рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов; циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока] - Смах вориконазола повышается на 18%, AUCT вориконазола повышается на 23% - коррекции дозы не требуется; дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) – Смах и AUCT дигоксина не изменяются - коррекции дозы не требуется; индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4] - Смах и AUC индинавира и вориконазола не изменяются - коррекции дозы не требуется; эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] / азитромицин (500 мг один раз в сутки) - Смах и AUC вориконазола не изменяются, влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно - коррекции дозы не требуется; микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин ’-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]- - Смах и AUC микофеноловой кислоты не изменяются - коррекции дозы не требуется; преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] - Смах преднизолона повышается на 11%, AUCT преднизолона повышается на 34% - коррекции дозы не требуется; ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] - Смах и AUC вориконазола не изменяются - коррекции дозы не требуется.