Бифлурин лиофилизат для инъекций 200мг

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы цитохрома Р₄₅₀]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

[индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*

С_max эфавиренза выше 38 %

AUC_t эфавиренза выше 44 %

С_max вориконазола ниже 61 %

AUС_t вориконазола ниже 77 %

Применение

стандартных доз

вориконазола и

эфавиренза в дозе 400

мг один раз в сутки

противопоказано.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки:

С_max эфавиренза находится внутри

AUC_t эфавиренза выше 17 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_max вориконазола выше 23 %

AUC_t вориконазола ниже 7 %

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3А4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано

Луразидон [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона.

Противопоказано

Налоксегол [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.

Противопоказано

Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

300 мг один раз в сутки (при

одновременном применении с

вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

С_max вориконазола ниже 69 %

AUC_t вориконазола ниже 78 %

С_max рифабутина выше 195 %

AUC_t рифабутина выше 331 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_max вориконазола выше 104 %

AUC_t вориконазола выше 87 %

Противопоказано

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀]

С_max вориконазола ниже 93 %

AUC_t вориконазола ниже 96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

С_max и AUC_t ритонавира находится внутри

С_max вориконазола ниже 66 %

AUC_t вориконазола ниже 82 %

С_max ритонавира ниже 25 %

AUC_t ритонавира ниже 13 %

С_max вориконазола ниже 24 %

AUC_t вориконазола ниже 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P-₄₅₀ и Р-гликопротеина]

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-oo вориконазола ниже 59%

Противопоказано

Толваптан [субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.

Противопоказано

Венетоклакс [субстрат CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.

Одновременное применение вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

С_max вориконазола выше 57 %

AUC_t вориконазола выше 79 %

Изменения С_max и AUC_t флуконазола не установлены

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

С_max вориконазола ниже 49 %

AUC_t вориконазола ниже 69 %

C_max фенитоина выше 67 %

AUC_t фенитоина выше 81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

C_max вориконазола выше 34 %

AUC_t вориконазола выше 39 %

Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

Одновременное применение  возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]

C_max вориконазола ниже 39 %

AUC _0-12 вориконазола ниже 44 %

С₁₂ вориконазола ниже 51 %

Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.

Глаздегиб [субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.

Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты изофермента CYP3A4]

(например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4.

Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы.

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки)

[субстрат изофермента CYP2C9]

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол

[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3А4]

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы анткоагулянтов.

Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.

Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.

Эзопиклон

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона.

Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.

Бензодиазепины

[субстраты изофермента CYP3A4]

Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза)

Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь)

Другие бензодиазепины

(например, триазолам,

алпразолам)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо мидазолама выше в 3,6-раза

Согласно данным независимого исследования:

С_max мидазолама выше в 3,8-раза

AUC_0-оо мидозалама выше в 10,3-раза

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метабилизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Эверолимус

[также субстрат P-gp]

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

С_max сиролимуса выше в 6,6 раз

AUC_0-оо сиролимуса выше в 11 раз

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.

С_max циклоспорина выше 13 %

AUC_t циклоспорина выше 70 %

С_max такролимуса выше 117 %

AUC_t такролимуса выше 221 %

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксидон (10 мг однократно)

Метадон

(32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]

Согласно данным независимого исследования:

С_max оксидона выше в 1,7 раз

AUC_0-оо оксидона выше в 3,6 раз

С_max R-метадона (активного метаболита) выше 31 %

AUC_t R-метадона (активного метаболита) выше 47 %

С_max S-метадона выше 65 %

AUC_t S-метадона выше 103 %

Следует оценить возможность снижения дозы оксидона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона).

Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на

предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

C_max S-ибупрофена выше 20 %

AUC_0-оо S-ибупрофена выше 100 %

C_max диклофенака выше 114 %

AUC_0-оо диклофенака выше 78 %

Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозы НПВП.

Омепразол (40 мг один раз в сутки) *

[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

С_max омепразола выше 116 %

AUC_t омепразола выше 280 %

С_max вориконазола выше 15 %

AUC_t вориконазола выше 41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

С_max этинилэстрадиола выше 36 %

AUC_t этинилэстрадиола выше 61 %

С_max норэтистерона выше 15 %

AUC_t норэтистерона выше 53 %

С_max вориконазола выше 14 %

AUC_t вориконазола выше 46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия

[субстраты изофермента CYP3A4]

Алфентанил (однократная доза

20 мкг/кг с одновременным

применением налоксона)

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-oo алфентанила выше в 6 раз

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-оо фентанила выше в 1,34 раза

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3А4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)

[субстраты изофермента

CYP2C9]

Взаимодействиене изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[ингибиторы и субстраты

изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ:

саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

[ингибиторы или индукторы

цитохрома P-₄₅₀ и субстраты

изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Третиноин

[субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).

Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)

[неспецифически ингибирует цитохром Р₄₅₀ и повышает уровень pH желудочного сока]

С_max вориконазола) выше 18%

AUC_t вориконазола выше 23 %

Коррекция дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки)

[субстрат Р-гликопротеина]

С_max дигоксина находится внутри

AUC_t дигоксина находится внутри

Коррекция дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в сутки)

[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

С_max индинавира находится внутри

AUC_t индинавира находится внутри

С_max вориконазола находится внутри

AUC_t вориконазола находится внутри

Коррекция дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин (1 г два раза в сутки)

[ингибитор изофермента CYP3A4]

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)

С_max и AUC_t вориконазола находится внутри

С_max и AUCt вориконазола находится внутри

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Коррекция дозы не требуется

Микофеноловая кислота (1 г однократно)

[субстрат уридин-5` - дифосфат-глюкуронилтрансферазы]

С_max микофеноловой кислоты находится внутри

AUC_t микофеноловой кислоты находится внутри

Коррекция дозы не требуется

Кортикостероиды

Преднизолон (60 мг однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

С_nax преднизолона выше 11 %

AUC_0-oo преднизолона выше 34 %

Коррекция дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола.

Ранитидин (150 мг два раза в сутки)

[повышает pH желудочного сока]

С_max и AUC_t вориконазола находится внутри

Коррекция дозы не

требуется