Инструкция по применению Фирелбин концентрат для приготовления инъекционного раствора 10мг/мл 1мл

Действующее вещество: Винорелбина тартрат 13,85 мг в пересчете на винорелбин 10,00 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1,00 мл.

Немелкоклеточный рак легкого. Распространенный рак молочной железы. Гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

Вводить строго внутривенно. Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено! Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций. Приготовленный раствор вводят в виде 6-10 минутной инфузии. Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены. Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач. Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа. Режим монотерапии. Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/кв.м один раз в неделю. Режим комбинированной химиотерапии. Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/кв.м, но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии. Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности. При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают до восстановления их исходного количества. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет). Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов. Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется. Применение у детей. Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат противопоказан у детей. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/кв.м и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата при применении у пациентов данной группы. Инструкции по введению раствора для инфузий. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Подготовка к введению и введение препарата должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене. При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды. Хранение готового раствора для инфузий. С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях). Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.

Гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата. Исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови. Исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови. Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель. Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены). С осторожностью. Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях: у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени; при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента СYР3А4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом; у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод. Препарат противопоказан во время беременности. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Влияние на фертильность. Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация. Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом

Фармакодинамика. Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-М, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина. Фармакокинетика. Распределение. Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5 - 39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Связывание с белками плазмы незначительное (13,5%). Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%). Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга. Метаболизм. Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента СYР3А4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены. Выведение. Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7 - 43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32 - 1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении; нечасто - тяжелый сепсис с органной недостаточностью, септицемия; очень редко - осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом); частота неизвестна - нейтропенический сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна), анемия; часто - тромбоцитопения; частота неизвестна - фебрильная нейтропения, панцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа). Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - тяжелая гипонатриемия; частота неизвестна - анорексия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии; нечасто - тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые. Нарушения со стороны сердца: редко - ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом); очень редко - тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей; редко - снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, бронхоспазм; редко - интерстициальная пневмония (в некоторых случаях - с летальным исходом). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости); часто - диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести); редко - паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника), панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, обычно умеренной степени; редко - генерализованные кожные реакции; частота неизвестна - эритема на ладонях и стопах. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3-4: 3,7% при монотерапии препаратом); часто - астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли; редко - некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.

Симптомы. Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда - в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени. Неотложная помощь. В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры - переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени. Специфический антидот не известен.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов. Совместное применение противопоказано: С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Совместное применение не рекомендуется: С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования. Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени. Совместное применение с осторожностью: Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения). Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности - применение альтернативных антибиотиков. Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента. При совместном применении принять во внимание: Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома. Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов. Совместное применение не рекомендуется: Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени. Совместное применение с осторожностью: Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента. При совместном применении принять во внимание: Митомицин С: повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов. Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р- гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка. Взаимодействия, характерные для винорелбина. Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций. В метаболизме винорелбина участвует изофермент СYРЗА4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови. Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии. В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/кв.м в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью. Пищевые продукты не влияют па фармакокинетические свойства винорелбина. Фармацевтическое взаимодействие. Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено! Применять только по назначению врача. Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина. Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества. В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата. При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности. Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени. Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать.