Инструкция по применению Треледжи Эллипта порошок 22мкг+55мкг+184мкг/доза (30 доз)

Стрип с вилантеролом и умеклидиния бромидом: действующие вещества: вилантерола трифенатат микронизированный - 40 мкг (в пересчете на вилантерол - 25 мкг), умеклидиния бромид микронизированный - 74,2 мкг (в пересчете на умеклидиний - 62,5 мкг); вспомогательные вещества: магния стеарат - 75 мкг, лактозы моногидрат - до 12,5 мг. Стрип с флутиказона фуроатом: действующее вещество - флутиказона фуроат микронизированный - 200 мкг; вспомогательное вещество: лактозы моногидрат до 12,5 мг.

Поддерживающая терапия бронхиальной астмы. Поддерживающая терапия у взрослых с ХОБЛ средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета2-агонистами или комбинированными длительно действующими бетаг-агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

Препарат предназначен только для ингаляционного применения. Препарат следует применять один раз в сутки, в одно и то же время, утром или вечером. После ингаляции пациенту следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее. Бронхиальная астма: пациенты должны быть проинформированы о необходимости регулярного применения препарата даже в случае бессимптомного течения заболевания. При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета2-агонистов короткого действия. Взрослые: рекомендуемая доза — одна ингаляция один раз в сутки. Доза препарата 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов и бета2-агонистами длительного действия. Дети и подростки: безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлена. ХОБЛ: взрослые: рекомендуемая и максимальная доза — одна ингаляция препарата один раз в сутки. Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показание к применению (ХОБЛ). Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, у которых может существовать повышенный риск развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени максимальная доза составляет 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг. Рекомендации по применению: пошаговые инструкции по использованию ингалятора, представленные ниже, могут быть использованы для 30-дозового (30 дней терапии) или 14-дозового (14 дней терапии) ингалятора. При первом использовании ингалятора нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовке ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже. Ингалятор упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда Вы будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте данный пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить. Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты. Ниже приведены пошаговые инструкции по использованию ингалятора. I. При открывании и закрывании крышки ингалятора без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию. II. Подготовка дозы Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор. 1. Опустите крышку вниз до щелчка. 2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу. 3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. 4. Никогда не встряхивайте ингалятор. III. Ингаляция лекарственного препарата 1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта. сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор. 2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие. Плотно обхватите губами мундштук для ингаляции. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие. 3. Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере на 3-4 секунды). 4. Уберите ингалятор ото рта. 5. Медленно и спокойно выдохните. Даже при правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата. Если Вы хотите протереть мундштук, сделайте это до закрывания крышки, используя сухую салфетку. IV. Закрывание ингалятора и полоскание ротовой полости 1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрывания мундштука. 2. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как воспаление в полости рта или горле. При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее одного часа перед использованием.

Препарат противопоказан: в качестве основного средства терапии при обострении бронхиальной астмы, приступе бронхоспазма, астматическом статусе, обострении ХОБЛ в случае необходимости применения интенсивных мер терапии; пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока; пациентам, имеющим в анамнезе повышенную чувствительность к вилантеролу, умеклидинию, флутиказона фуроату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; детям до 18 лет.

Фармакодинамика: вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат относятся к трем различным классам лекарственных препаратов: селективный бета2-адреномиметик длительного действия (ДДБА), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также обозначаемый как ДДАХ или антихолинергическое средство) и синтетический глюкокортикостероид соответственно. После пероральной ингаляции вилантерол и умеклидиний действуют местно в дыхательных путях и вызывают бронходилатацию посредством отдельных механизмов, флутиказона фуроат уменьшает воспаление. Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффекты агонистов бетаг-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Умеклидиний является неспецифическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была показана длительность воздействия препарата после введения непосредственно в дыхательные пути. Флутиказона фуроат является глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм влияния флутиказона фуроата на симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующие в процессе воспаления. Влияние препарата на длительность интервала QT не оценивалось в подробном исследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT с применением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияние на интервал QT при применении препарата в терапевтических дозах. Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ централизованным способом у 1519 пациентов с бронхиальной астмой, применявших препарат в течение периода до 24 недель, и в подгруппе из 364 пациентов, применявших препарат в течение периода до 52 недель. Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ централизованным способом у 911 пациентов с ХОБЛ, применявших препарат в течение периода до 24 недель, и в подгруппе из 210 пациентов, применявших препарат в течение периода до 52 недель. Бронхиальная астма: безопасность и эффективность препарата были оценены у 2436 взрослых пациентов с неэффективно контролируемой бронхиальной астмой на фоне текущей комбинированной терапии (ингаляционные глюкокортикостероиды плюс ДДБА) в рандомизированном многоцентровом, двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем продолжительностью от 24 до 52 недель (исследование 205715, CAPTAIN). В исследовании была оценена эффективность препарата в отношении функции легких, годовой частоты развития умеренных и тяжелых обострений бронхиальной астмы, контроля симптомов бронхиальной астмы и качества жизни пациента, связанного с состоянием здоровья, при проведении сравнения с применением комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Первичной конечной точкой являлось изменение минимального объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) от исходного уровня на 24 неделе. Ключевой вторичной конечной точкой являлась годовая частота умеренных/тяжелых обострений бронхиальной астмы. Изменение минимального ОФВ1 относительно исходного уровня на 24-й неделе показало статистически значимое улучшение функции легких при применении препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг по сравнению с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг и при применении препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг по сравнению с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 184 мкг. Умеренные/тяжелые обострения бронхиальной астмы оценивали на протяжении 52-недельного периода терапии. В сводном анализе годовая частота умеренных/тяжелых обострений была ниже при применении препарата Треледжи Эллипта в дозировках 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг по сравнению с применением комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировках 22 мкг + 92 мкг и 22 мкг+184 мкг (снижение частоты на 13%; 95% ДИ: от -5,2 до 28,1). ХОБЛ: эффективность препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг, применявшейся один раз в сутки у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, была оценена в 24-недельном исследовании с активным контролем, которое продолжалось до 52 недель в подгруппе пациентов (исследование СТТ116853, FULFIL). При применении препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг один раз в сутки было продемонстрировано статистически значимое улучшение функции легких (определенное по изменению значения минимального ОФВ1 на 24 неделе относительно исходного) по сравнению с применением комбинации будесонида и формотерола в дозировке 400+12 мкг два раза в сутки. Бронхорасширяющее действие препарата проявлялось в первый день лечения и сохранялось в течение 24-недельного периода терапии. При применении препарата по сравнению с комбинацией будесонида и формотерола было продемонстрировано статистически значимое уменьшение на 35 % частоты развития умеренных/тяжелых обострений за год (т.е. требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или госпитализации). При применении препарата было отмечено снижение риска развития умеренного/тяжелого обострения по сравнению с комбинацией будесонида и формотерола на 33 % (на основании анализа времени до первого обострения). Долгосрочная эффективность препарата в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг, применявшейся один раз в сутки у пациентов с ХОБЛ с обострениями умеренной или тяжелой степени в анамнезе в течение последних 12 месяцев, была оценена в 52-недельном исследовании с активным контролем, в котором сравнивали фиксированную комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг, а также вилантерола и умеклидиния в дозировке 22 мкг + 55 мкг (исследование СТТ116855, IMPACT). У пациентов, получавших лечение препаратом, было продемонстрировано статистически значимое снижение годовой частоты развития обострений умеренной/тяжелой степени во время лечения на 15 % по сравнению с применением комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и на 25 % по сравнению с применением комбинации вилантерола и умеклидиния. Также проведен анализ общей летальности во время лечения препаратом, результаты которого показали значимое снижение риска общей летальности на фоне лечения на 42,1 % (95% ДИ: 11,9, 61,9; р = 0,011) по сравнению с комбинацией вилантерола и умеклидиния. У пациентов, применявших препарат, уменьшение количества ночных пробуждений по причине симптомов ХОБЛ было статистически значимым по сравнению с пациентами, применявшими комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата или комбинацию вилантерола и умеклидиния, с 49 по 52 неделю, и эти различия наблюдались на протяжении 52-недельного исследования при применении комбинации вилантерола и умеклидиния и в большинстве временных точек при терапии комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата. Дополнительные исследования по оценке эффективности В двух рандомизированных, двойных слепых исследованиях с параллельными группами продолжительностью 52 недели (HZC102970 и HZC102871) было проведено сравнение годовой частоты развития обострений умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов с диагнозом ХОБЛ, применявших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата или вилантерол один раз в сутки. Результаты объединенного анализа данных обоих исследований показали, что лечение комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг один раз в сутки в сравнении с терапией вилантеролом обеспечивало снижение годовой частоты развития обострений ХОБЛ умеренной и тяжелой степени на 27 % (95 % ДИ: 16; 37, р < 0,001). При применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг один раз в сутки также наблюдалось уменьшение риска развития обострений умеренной и тяжелой степени (на основании анализа времени до первого обострения) и частоты обострений, требующих применения глюкокортикостероидов, по сравнению с вилантеролом. Фармакокинетика: при ингаляционном применении препарата фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом, комбинации вилантерола с умеклидинием или каждого компонента в виде монотерапии. Популяционный анализ фармакокинетики для препарата был проведен с использованием комбинированного набора данных по фармакокинетике из трех исследований фазы III с участием 821 пациента с ХОБЛ. Системные концентрации (Стах и AUC в равновесном состоянии) вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения препарата Треледжи Эллипта находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения вилантерола с флутиказона фуроатом и умеклидинием, вводимых через два ингалятора, в виде двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ в отдельных ингаляторах (вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат). У здоровых добровольцев после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме крови (Смах) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Смах умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-2-кратным накоплением. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Смах флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2%, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратное накопление. После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Вилантерол обладает низкой способностью связываться с эритроцитами. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%. После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%. После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 661 литр. Флутиказона фуроат обладает низкой способностью связываться с эритроцитами. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %. Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким уровнем пресистемного метаболизма. Системная экспозиция метаболитов низкая. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая. Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая. После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник. После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4% неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22% — почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приема внутрь 92% от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1% от принятой внутрь дозы (1% от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приема. Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2% от внутривенно введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался, главным образом, с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1%, выведенной почками. Не наблюдались клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы при бронхиальной астме или ХОБЛ в зависимости от расовой принадлежности. У пациентов из Восточной Азии с бронхиальной астмой (восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения) (n = 92), для которых были получены популяционные данные по фармакокинетике препарата (22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза), расчетная Стах вилантерола в равновесном состоянии была приблизительно в 3 раза выше, чем у пациентов не восточноазиатского происхождения. Не наблюдалось влияние расовой принадлежности на фармакокинетику умеклидиния или флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов из Восточной Азии с ХОБЛ (восточноазиатского и японского происхождения) (n = 113), получавших препарат в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг, значения AUQss) флутиказона фуроата были в среднем на 30 % выше в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этой популяции не установлены признаки влияния более высокой системной экспозиции на увеличение экскреции кортизола почками за 24-часовой период. У пациентов с ХОБЛ влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры умеклидиния или вилантерола не выявлено. Клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности, не наблюдались. Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе. Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы для пациентов пожилого возраста с бронхиальной астмой и ХОБЛ. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием. Проведена оценка влияния применения комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класса А по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось клинически значимое влияние на средневзвешенный уровень кортизола в сыворотке крови. Было отмечено трехкратное увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней степени (получавших флутиказона фуроат в дозировке 184 мкг), в связи с чем пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени назначалась вдвое меньшая доза флутиказона фуроата (92 мкг), при применении которой не было обнаружено влияние на системную экспозицию флутиказона фуроата. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, однако коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Не было обнаружено значительное увеличение системной экспозиции вилантерола. Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола (Стах или AUC) у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Влияние применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не оценивалось. Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием, по результатам которых было продемонстрировано отсутствие признаков увеличения системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата. Проведены in vitro исследования связывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявлено клинически значимое изменение связывания с белками плазмы крови. Влияние гемодиализа не изучалось. У пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ не наблюдались клинически значимые отличия, требующие коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела пациента. В исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями при применении препарата были назофарингит (7%), головная боль (5%) и инфекция верхних дыхательных путей (2%). Данные одного клинического исследования при применении по показанию бронхиальная астма фазы III и трех клинических исследований при применении по показанию ХОБЛ фазы III были использованы для определения частоты встречаемости нежелательных реакций, связанных с применением препарата. В программе клинических исследований при применении по показанию бронхиальная астма в общей сложности 1623 взрослых пациента были оценены на предмет развития нежелательных реакций. В программе клинических исследований по показанию ХОБЛ в комплексную оценку нежелательных реакций было включено 5589 взрослых пациентов. Если частота развития нежелательной реакции отличалась между исследованиями и популяциями, то далее указана более высокая частота. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100 и < 1/10), нечасто (>/= 1/1 000 и < 1/100), редко (>/= 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: назофарингит; часто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, ринит, синусит, грипп, кандидоз полости рта и горла, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция дыхательных путей. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: дисгевзия. Нарушения со стороны органа зрения: неизвестно: нечеткость зрения. Нарушения со стороны сердца: нечасто: наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель, боль в ротоглотке, дисфония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: артралгия, боль в спине; нечасто: переломы. Описание отдельных нежелательных реакций: из 1810 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (средний ОФВ1 при скрининге после применения бронходилататора составил 45 % от должного значения, стандартное отклонение (СО) 13 %), из которых у 65 % пациентов отмечалось умеренное/тяжелое обострение ХОБЛ в течение года, предшествовавшего включению в исследование (исследование СТТ116853), частота случаев пневмонии была выше у пациентов, применявших препарат (20 пациентов, 2 %), чем у пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом (7 пациентов, < 1 %). Пневмония, потребовавшая госпитализации, развилась у 1 % пациентов, применявших препарат, и у менее 1 % пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом, в течение периода до 24 недель. Один случай пневмонии с летальным исходом зарегистрирован у пациента, применявшего препарат. В подгруппе из 430 пациентов, получавших терапию в течение периода до 52 недель, частота случаев пневмонии, зарегистрированная в группах, получавших препарат и комбинацию будесонида с формотеролом, была одинаковой и составляла 2 %. В 52-недельном исследовании с участием в общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ с 1 или более обострениями умеренной или тяжелой степени в анамнезе в течение последних 12 месяцев (средний OOBi при скрининге после применения бронходилататора составлял 46 % от должного значения, СО 15 %) (исследование СТТ116855) частота встречаемости пневмонии составляла 8 % при применении препарата (п = 4151), 7% при применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (п = 4134) и 5% при применении комбинации вилантерола и умеклидиния (п = 2070). Случаи пневмонии со смертельным исходом были зарегистрированы у 12 из 4151 пациентов (3,5 на 1000 пациенто-лет), применявших препарат, у 5 из 4134 пациентов (1,7 на 1000 пациенто-лет), применявших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, и у 5 из 2070 пациентов (2,9 на 1000 пациенто-лет), принимавших комбинацию вилантерола и умеклидиния бромида. Частота случаев пневмонии при применении препарата сопоставима с частотой, наблюдавшейся при применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг в клинических исследованиях по показанию ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой (исследование 205715, CAPTAIN), получавших терапию на протяжении периода до 52 недель, частота развития пневмонии составила 1 % (5 из 406 пациентов) в группе пациентов, получавших препарат в дозировке 22 мкг +55 мкг + 92 мкг, и < 1 % (4 из 408 пациентов) в группе пациентов, получавших препарат в дозировке 22 мкг +55 мкг + 184 мкг. Частота развития пневмонии составила 2 % в группах пациентов, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг (7 из 407 пациентов) и комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 184 мкг (7 из 406 пациентов). Частота развития случаев пневмонии, потребовавших госпитализации, была сходной в группах пациентов, получавших препарат и комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата (< 1 % во всех группах). Случаи пневмонии со смертельным исходом не выявлены. Данные, полученные при пострегистрационном применении. Нарушения со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и сыпь.

При проведении клинических исследований не выявлены данные о передозировке препаратом. Симптомы и признаки: передозировка препаратом может вызывать развитие признаков, симптомов или нежелательных эффектов, обусловленных фармакологическим действием отдельных компонентов препарата (например, синдром Кушинга, кушингоидные черты, подавление функции надпочечников, уменьшение минеральной плотности костной ткани, сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации, тахикардия, аритмии, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия). Лечение: специфическое лечение передозировки препаратом отсутствует. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением. Возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случае выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые имеют клиническое значение и не отвечают на меры поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с эпизодами бронхоспазма в анамнезе. Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться в соответствии с клиническими показаниями.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких концентраций данных веществ в плазме крови при ингаляционном введении. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов бета2-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов. Вилантерол и флутиказона фуроат — компоненты препарата — подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, препараты, содержащие кобицистат), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Следует избегать одновременного применения препаратов, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск развития системных нежелательных реакций на глюкокортикостероид; в такой ситуации следует проводить мониторинг состояния пациентов в отношении системных нежелательных реакций на глюкокортикостероид. Проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев по изучению многократного применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и кетоконазола (400 мг) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 и ингибитора P-gp. Одновременное применение препаратов привело к увеличению средних значений площади под фармакокинетической кривой (AUC(0-24)) и Смах флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата сопровождалось снижением на 27% средней концентрации сывороточного кортизола, измеренной за период 0-24 часа. Одновременное применение комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и кетоконазола привело к повышению средних значений AUQo-t) и Смах вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бетаг-агонистов системных эффектов, таких как влияние на частоту сердечных сокращений или концентрацию калия в плазме крови. Умеклидиний является субстратом изофермента 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев с недостаточностью CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом). При применении умеклидиния в дозе, превышающей терапевтическую в 8 раз, не наблюдалось влияния на его AUC или Смах. При применения умеклидиния в дозе, превышающей терапевтическую в 16 раз, наблюдалось приблизительно 1,3-кратное повышение AUC умеклидиния без влияния на его Смах. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении препарата с ингибиторами изофермента CYP2D6 или при его применении для лечения пациентов с генетически обусловленным дефицитом активности изофермента CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом). Вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат являются субстратами переносчика P-gp. Влияние умеренного ингибитора P-gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Не наблюдали влияния верапамила на Смах вилантерола или умеклидиния. Было отмечено увеличение AUC умеклидиния примерно в 1,4 раза при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата и ингибиторов P-gp. Клиникофармакологических исследований с применением специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводили. Одновременное применение препарата и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов бетаг-адренорецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции. Одновременная гипокалиемическая терапия производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих, может усиливать возможное гипокалиемическое действие агонистов бета2-адренорецепторов, поэтому одновременную терапию вышеперечисленными лекарственными препаратами у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью. Вилантерол, как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами с известным влиянием на увеличение интервала QTc или в течение 2 недель после прекращения применения данных препаратов, в связи с тем, что влияние агонистов адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться перечисленными группами препаратов. Лекарственные препараты с известным влиянием на увеличение интервала QTc характеризуются повышенным риском возникновения желудочковой аритмии при их применении. Изменения параметров электрокардиограммы и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема диуретиков, не относящихся к калийсберегающим (таких как петлевые или тиазидные диуретики), могут резко усугубляться под действием бета- агонистов, особенно при превышении их рекомендованной дозы. Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется с осторожностью назначать бета-агонисты одновременно с диуретиками, не относящимися к калийсберегающим.

С осторожностью: после применения симпатомиметиков или антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе вилантерола или умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечнососудистых заболеваний препарат следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным синдромом или тиреотоксикозом и пациентам с нетипичной реакцией на агонисты бетаг- адре норе це пторо в. Как и другие лекарственные препараты, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени. Препарат следует назначать с осторожностью при применении ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и трициклических антидепрессантов, включая период 14 дней после их отмены, при одновременном применении ингаляционных бетаг- адреномиметиков длительного действия, при долгосрочной терапии системными глюкокортикостероидами. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам при следующих состояниях: чувствительность к симпатомиметическим аминам, ишемическая болезнь сердца, гипокалиемия, гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз, тиреотоксикоз, судорожные расстройства, иммунодефицитные состояния, остеопороз, катаракта, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. Данные по применению препарата у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях выявлена репродуктивная токсичность при экспозициях, которые не являются клинически значимыми. Применение препарата у беременных женщин допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяются ли вилантерол, умеклидиний, флутиказона фуроат или их метаболиты с грудным молоком у человека. Однако другие глюкокортикостероиды, антагонисты мускариновых рецепторов и бета2-агонисты обнаруживаются в грудном молоке у человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка. Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие на фертильность самцов или самок не обнаружено. Препарат не предназначен для применения в остром периоде не следует применять для лечения острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, для которых требуется бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием. В этом случае пациенту требуется консультация врача для повторной оценки состояния пациента и режима терапии ХОБЛ. Пациентам не следует прекращать лечение препаратом при бронхиальной астме или ХОБЛ без рекомендаций и наблюдения врача, так как прекращение лечения может привести к возобновлению симптомов. При лечении препаратом возможно возникновение нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, и обострений. Пациентам следует продолжать лечение, но обратиться к врачу, если симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или ухудшаются после начала лечения препаратом. Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов и появлением одышки, который может представлять угрозу для жизни. Лечение препаратом следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом и, при необходимости, должна быть назначена альтернативная терапия. Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющим препарат, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме глюкокортикостероидов. К проявлениям возможного неблагоприятного системного воздействия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, нарушение зрения. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие кандидоза слизистой рта и глотки, потенциальное ухудшение течения инфекций, в том числе туберкулеза, паразитарных инфекций, простого герпеса, ветряной оспы и кори. При системном и местном применении глюкокортикостероидов может отмечаться нарушение зрения. При наличии у пациента таких симптомов, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента на консультацию к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания (например, центральная серозная хориоретинопатия [ЦСХР]). Данные заболевания были отмечены у пациентов после системного и местного применения глюкокортикостероидов. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, страдающих задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой. Пациенты должны быть проинформированы о субъективных и объективных симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих симптомов. У пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, было отмечено повышение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, требующей госпитализации. Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития пневмонии при увеличении дозы стероидов, однако он не был продемонстрирован убедительно во всех исследованиях. Не существует убедительных клинических доказательств внутриклассовых различий по величине риска развития пневмонии между различными ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами. В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих глюкокортикостероид флутиказона фуроат, включая препарат, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Врачам следует учитывать возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие глюкокортикостероид, относятся курение, пожилой возраст, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая степень течения ХОБЛ. При назначении терапии препаратом следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено. Агонисты бета2-адренорецепторов могут вызывать значимую гипокалиемию у некоторых пациентов, которая может приводить к нежелательным эффектам со стороны сердечнососудистой системы. Уменьшение сывороточной концентрации калия обычно является транзиторным и не требует заместительной терапии. В клинических исследованиях с применением препарата в рекомендуемой терапевтической дозе не были отмечены клинически значимые эффекты гипокалиемии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата с другими лекарственными препаратами, которые также потенциально могут вызывать развитие гипокалиемии. Агонисты бета2-адренорецепторов могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов. В клинических исследованиях с применением препарата в рекомендуемой терапевтической дозе не было отмечено клинически значимое влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови. Имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом, получавших лечение препаратом, что следует учитывать при назначении препарата пациентам с сахарным диабетом в анамнезе. После начала терапии препаратом у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует применять данный лекарственный препарат. Препарат не следует применять совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими агонисты бетаг-адренорецепторов длительного действия (например, салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол), поскольку это может привести к передозировке. Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые были переведены с терапии системными глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды, поскольку для пациентов с бронхиальной астмой во время и после перевода с системных глюкокортикостероидов на ингаляционные глюкокортикостероиды, обладающие меньшим системным действием, описаны случаи смерти по причине развития надпочечниковой недостаточности. После отмены системных глюкокортикостероидов требуется несколько месяцев для восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Пациенты, ранее получавшие лечение преднизолоном (или его эквивалентом) в дозе 20 мг или более, могут быть наиболее восприимчивыми, особенно в момент полной отмены системных глюкокортикостероидов. В течение этого периода подавления ГГНС у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при получении травмы, при хирургическом вмешательстве, инфекции (особенно при гастроэнтерите) или других состояниях, связанных с тяжелой потерей электролитов. Хотя препарат способен контролировать симптомы ХОБЛ во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах препарат обеспечивает уровень системных глюкокортикоидов ниже нормальных физиологических значений и НЕ обеспечивает минералокортикоидную активность, необходимую для купирования неотложных состояний. Пациентам, которым требуются глюкокортикостероиды для приема внутрь, следует постепенно медленно снижать дозу системных глюкокортикостероидов после перехода на препарат. Во время терапии препаратом уменьшение дозы преднизолона может быть достигнуто путем снижения суточной дозы преднизолона на 2,5 мг еженедельно. Во время отмены глюкокортикостероидов для приема внутрь следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ1), применение бета-агонистов и симптомы ХОБЛ. Кроме того, следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как утомляемость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также артериальная гипотензия. При переводе пациентов с терапии системными глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды могут проявляться аллергические заболевания, ранее имевшие скрытое течение вследствие терапии системными глюкокортикостероидами (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные заболевания). Во время отмены глюкокортикостероидов для приема внутрь у некоторых пациентов могут проявляться симптомы отмены системных глюкокортикостероидов (например, суставная и/или мышечная боль, утомляемость, депрессия), несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе препарата, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипокалиемией, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, гипергликемией, сахарным диабетом, кетоацидозом, иммунодефицитными состояниями. Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 30 °С.