Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
Ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.
Возможные виды взаимодействия, связанные с изоферментной системой CYP-450.
Альфа-адреноблокаторы.
Верапамил + Празозин: увеличение Cmax празозина (40%), не влияет на T1/2 празозина. Дополнительное, антигипертензивное действие.
Верапамил + Теразозин: увеличение AUC теразозина (24%) и Cmax(25%). Дополнительное, антигипертензивное действие.
Верапамил + Флекаинид: минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (менее 10%). Не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
Верапамил + Хинидин. Снижение перорального клиренса хинидина (35%). Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Верапамил + Теофиллин: уменьшение перорального системного клиренса (20%). Уменьшение клиренса у курящих пациентов (11%).
Верапамил + Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Верапамил + Фенитоин: уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.
Верапамил + Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (15%). Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.
Верапамил + Глибенкламид: увеличение Cmax глибенкламида (28%), AUC (26%).
Верапамил + Колхицин: увеличение AUC колхицина (в 2,0 раза) и Cmax (в 1,3 раза). Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина).
Верапамил + Кларитромицин: возможно повышение концентрации верапамила.
Верапамил + Эритромицин: возможно повышение концентрации верапамила.
Верапамил + Рифампицин: уменьшение AUC (97%), Cmax (94%), биодоступность (92%) верапамил. Антигипертензивное действие может уменьшаться.
Верапамил + Телитромицин: возможно повышение концентрации верапамила.
Верапамил + Доксорубицин: увеличение AUC (104%) и Cmax (61%) доксорубицина. У пациентов с мелкоклеточным раком легких.
Верапамил + Фенобарбитал: увеличение перорального клиренса верапамила примерно в 5 раз.
Верапамил + Буспирон: увеличение AUC и Cmax буспирона примерно в 3,4 раза.
Верапамил + Мидазолам: увеличение AUC (в 3 раза) и Cmax (в 2 раза) мидазолама.
Верапамил + Метопролол: увеличение AUC (32,5%) и Cmax (41%) метопролола у пациентов со стенокардией.
Верапамил + Пропранолол: увеличение AUC (65%) и Cmax (94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
Верапамил + Дигитоксин: уменьшение общего клиренса (27%) и экстраренального клиренса (29%) дигитоксина.
Верапамил + Дигоксин: увеличение Cmax (на 44%), С12h (на 53%), Css (на 44%) и AUC (на 50%) дигоксина у здоровых добровольцев.
Верапамил + Циметидин: увеличение AUC R- (25%) и S- (40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S - верапамила.
Верапамил + Циклоспорин: увеличение AUC, Css, Cmax (на 45%) циклоспорина.
Верапамил + Эверолимус: эверолимус увеличение AUC (в 3,5 раза) и Cmax (в 2,3 раза). Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (в 2,3 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса.
Верапамил + Сиролимус: увеличение AUC сиролимуса (в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (в 1,5 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса.
Верапамил + Такролимус: возможно повышение концентрации такролимуса.
Верапамил + Аторвастатин: возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила на 43%. Дополнительная информация представлена далее.
Верапамил + Ловастатин: возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (63%) и Cmax (32%) в плазме крови. Дополнительная информация представлена далее.
Верапамил + Симвастатин: увеличение AUC (в 2,6 раз) и Cmax (в 4,6 раз) симвастатина. Дополнительная информация представлена далее.
Верапамил + Алмотриптан: увеличение AUC (20%) и Cmax (24%) алмотриптана.
Верапамил + Сульфинпиразон: увеличение перорального клиренса верапамила (в 3 раза), снижение его биодоступности (60%). Антигипертензивное действие может уменьшаться.
Верапамил + Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R- (49%) и S- (37%) верапамила и Cmax R- (75%) и S- (51%) верапамила. T1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.
Верапамил +Зверобой продырявленный: уменьшение AUC R-(78%) и S-(80%) верапамила с соответствующим снижением Cmax.
Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции: ритонавир и другие антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий: повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость. Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства): повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь): повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименее возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление антигипертензивного действия.