Инструкция по применению Венклекста таблетки 10мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг. Вспомогательные вещества: коповидон K 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат.

Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии. Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата. Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химио-иммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Способ применения. Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат один раз в день примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания. В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга. В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу). Дозы. Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста один раз в сутки в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1. Таблица 1: Схема повышения дозы. 1-ая неделя – 20мг, 2-ая неделя-50 мг, 3-я – 100 мг, 4-я – 200 мг, 5-ая и более – 400 мг. 5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО). Доза препарата Венклекста после титрации в сочетании с ритуксимабом. Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки. Ритуксимаб необходимо принимать после завершения фазы титрации дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней. Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом. Доза препарата Венклекста для монотерапии после титрации. Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом. Изменение дозы при синдроме лизиса опухоли. Если у пациента наблюдаются изменения в биохимическом составе крови, указывающие на СЛО, пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24-48 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. В случае появления клинических признаков СЛО или изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе. При возобновлении лечения после прекращения приема препарата в связи с развившимся СЛО необходимо следовать инструкциям по профилактике синдрома лизиса опухоли. Изменение дозы при других токсических явлениях. Лечение препаратом Венклекста должно быть приостановлено при выявлении любых негематологических токсических явлений 3 или 4 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести, которая сопровождается инфекционным процессом или повышением температуры, или гематологических токсических явлений 4 степени тяжести за исключением лимфопении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в гой же самой дозе. При каждом возобновлении лечения препаратом Венклекста после устранения токсичных явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным далее, в случае рецидива токсического явления или при возникновении любого другого явления. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше. Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, можно рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом. Изменение дозы при СЛО и других токсических явлениях. Доза при прекращении лечения 400 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 300 мг. Доза при прекращении лечения 300 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 200 мг. Доза при прекращении лечения 200 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 100 мг. Доза при прекращении лечения 100 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 50 мг. Доза при прекращении лечения 50 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 20 мг. Доза при прекращении лечения 20 мг соответствует дозе при возобновлении лечения 10 мг. У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель титрации дозы или более 2 недель после завершения стадии титрации дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе. Изменение дозы при применении ингибиторов CYP3A. Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе титрования дозы и развитию других токсических явлений. Фаза начала лечения и титрования дозы. Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано применение умеренного ингибитора CYP3A, начальная и титрованные дозы должны быть снижены, по меньшей мере, на 50 %. У этих пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений. После завершения фазы титрования дозы. У пациентов, принимающих постоянную суточную дозу препарата Венклекста, следует избегать применения ингибиторов CYP3A или следует снизить дозу венетоклакса на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % - при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A. Пропущенная доза. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий вернуться к обычной схеме лечения. Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время. У пациентов пожилого возраста (65 лет) коррекции дозы не требуется. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (значения КК в диапазоне 30 мл/мин - <90 мл/мин) не требуется коррекции дозы. У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) и у пациентов на диализе безопасность применения препарата не установлена, и для этих пациентов рекомендованная доза не определена. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений. Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Нарушение функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу, однако, поскольку у пациентов с умеренным нарушением функции печени наблюдалась тенденция в сторону повышения частоты нежелательных явлений, у этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений в начале терапии и фазе титрования дозы. Безопасность применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена. Препарат Венклекста противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя. Тяжелые нарушения функции печени. Детский возраст до 18 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном вскармливании. В период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Фармакодинамика. Механизм действия. Венетоклакс - это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка B-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2. Фармакодинамическое действие. Электрофизиология сердца. Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc. Фармакокинетика. После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmах венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг*ч/мл. По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды. Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261 - 312 л у пациентов. В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro. Исследования взаимодействия в условиях in vitro. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro. Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики: МАТЕ1 и МАТЕ2К. В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом 14С венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким нарушением функции почек (КК (клиренс креатинина)  60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30 и <60 мл/мин) и 220 пациентам с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким нарушением функции печени, 10 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентов с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (ACT) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН. Умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Резюме профиля безопасности. Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 490 пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из одного исследования III фазы, двух исследований II фазы и одного исследования I фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые раньше получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований II и I фаз с участием 296 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ, в том числе 188 пациентов с делецией 17р и 92 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути 13- клеточного рецептора. Наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 20 %) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения. диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (> 2 %) у пациентов, получавших препарат Венклекста, были пневмония, фебрильная нейтропения и СЛО. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (1/10), часто (1/100, но <1/10), нечасто (1/1000, но <1/100), редко (1/10000 - <1/1 000), очень редко (<1/10000), не известно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Венклекста. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония; часто: инфекция мочевыводящих путей. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, анемия; часто: фебрильная нейтропения, лимфопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гиперфосфатемия, гиперкалиемия, гипокальцемия; часто: синдром лизиса опухоли; нечасто гиперурикемия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота; нечасто запор. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: утомляемость. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто: повышение уровня креатинина в крови. Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР. В клиническом исследовании, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получающих лечение комбинированной терапией венетоклакса и ритуксимаба. В клиническом исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 9 % пациентов, получающих монотерапию венетоклаксом. Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций наблюдалось у 15 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом в ходе клинического исследования, и 12 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии. В ходе исследования 71 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании е ритуксимабом. были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к изменению дозы венетоклакса, была нейтропения (43 %). Описание отдельных нежелательных реакций. Синдром лизиса опухоли. При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой титрования и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ. Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 х 10 в девятой степени/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе титрования дозы. У 160 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 3 %. Все явления представляли собой лабораторно-подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25х10 в девятой степени/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были 50 мл/мин. В ходе открытого рандомизированного исследования III фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритукеимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО. Все случаи СЛО возникали в ходе фазы титрации дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу гитрирации дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы титрации дозы и мер по профилактики и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы >3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли I % для гиперкалиемии, 1 %для гиперфосфатемии и 1 %для гиперурикемии. Нейтропения. Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста. В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритукеимабом, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритукеимабом. 43 % были вынуждены прервать лечение, 3 % пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32 %. нейтропении 4 степени - 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции >3 степени тяжести и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритукеимабом, по сравнению с пациентами, получавшими бендамустин в сочетании с ритукеимабом: частота развития фебрильной нейтропении - 4 % по сравнению с 10 %, частота развития инфекций >3-й степени тяжести - 18 % по сравнению с 23 %, серьезных инфекций - 21 % по сравнению с 24 %.

Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы титрования дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A. Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови. Ингибиторы CYP3A. У 11 пациентов одновременное применение кетоконазола 400 мг/сутки, мощного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к увеличению значения Сmах венетоклакса в 2,3 раза и значения AUC -в 6,4 раза. Совместное применение 50 мг ритонавира один раз в сутки и сильных ингибиторов CYP3A, Р-гликопротеида и ингибиторов ОАТР1В1/В3 в течение 14 дней шестью здоровыми добровольцами увеличило Сmах в 2,4 раза и AUC в 7,9 раз. Предполагается, что одновременное применение венетоклакса и других мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к увеличению значения AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза. Противопоказано одновременное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазола) в начале лечения и фазе титрования дозы ввиду повышенного риска развития СЛО. В начале лечения и фазе титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано лечение умеренными ингибиторами CYP3A, начальную и титрованные дозы венетоклакса необходимо снизить, по меньшей мере, на 50 %. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО. У пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % - при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A. В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A. Венетоклакс является субстратом для P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-gp, вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и значения AUC - на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp и BCRP в начале лечения и фазе титрования дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp и BCRP, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений. Индукторы CYP3A. У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сутки, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней привело к снижению значения Сmax венетоклакса на 42 % и значения AUC - на 71 %. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии. Азитромицин. При совместном применении венетоклакса и азитромицина уменьшается Стах венетоклакса на 25% и АUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса. Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 часов после приема секвестранта. Варфарин. В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения Сmaх и значения AUC R-варфарина и S-варфарина на 18-28 %. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Субстраты P-gp, BCRP и ОАТР1В1. В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmах дигоксина на 35% и на 9% AUC. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста. Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов P-gp или BCRP, подверженных ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия. При одновременном применении статина (субстрата ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов, с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение ХЛЛ при применении препарата Венклекста. Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 х 10 в девятой степени) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе профилактика синдрома лизиса опухоли. Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы. Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса. Профилактика синдрома лизиса опухоли. Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом. Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные в разделе способ применения и дозы. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными. Нейтропения. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов. Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток. Индукторы CYP3A. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4. В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции. Гидратация. Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, начиная со второго дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5- 2,0 литра воды ежедневно, начиная со второго дня до лечения, в начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия. Гипоурикемические препараты. Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы. Лабораторные исследования. Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования. После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО. Госпитализация. На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО первые 24 часа после приема дозы. В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы. Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте.