Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой: наиболее частыми нежелательными реакциями (более 30%) при применении препарата были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (более 5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила менее 4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.
Нарушения со стороны сердца: часто - удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов: часто - васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто - контрактура Дюпюитрена.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение концентрации креатинина (в том числе в 1,2% случаев 3 или 4 степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина; нечасто - повышение активности ACT.
Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
Пациенты с болезнью Эрдгейма-Честера (БЭЧ): наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции выше 3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако, повышение артериального давления и сыпь выше 3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сердца: очень часто - удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; нечасто - контрактура Дюпюитрена.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации креатинина (в том числе в 9,1% случаев 3 степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы.
Прочие: очень часто - утомляемость.
Плоскоклеточная карцинома кожи: у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.
По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).
Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.
У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 недели.
Реакции гиперчувствительности: на 8-ой день применения вемурафениба в дозе 960мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.
Удлинение интервала QT: у пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTc по сравнению с исходным значением с 1 (3,3мс; 95% ДИ 5мс) по 15 (12,8мс; 95% ДИ 14,9мс) день терапии. Удлинение интервала QTc было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTc оставался стабильным (от 12мс до 15мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15мс; 95% ДИ 17,7мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTc более 500мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTc более 60мс по сравнению с исходным значением.
При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960мг 2 раза в день у 0,05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP более 60мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45кг/м2). Изменение интервала QTcP более чем на 60мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола.
Пострегистрационное применение: перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) (частота неизвестна).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (нечасто).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна).
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), повышение активности щелочной фосфатазы в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.
Описание отдельных нежелательных реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения: острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо.
Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.
Пол: при применении препарата среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.
Пациенты с метастазами в головной мозг: у пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.