Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.
После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.
Фармакодинамические взаимодействия. Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.
Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).
В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.
Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.
В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.
Фармакокинетические взаимодействия. В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8. CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется СУР2С9-опосредованными метаболизмом S-энантиомера.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина.
Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.
Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.
Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.
Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.
Вещества, снижающие эффект варфарина.
Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
Колестирамин. Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Бозентан. Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Апрепитант. Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
Месалазин. Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сукральфат. Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Гризеофульфин. Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Ретиноиды. Возможность снижения активности варфарина.
Диклоксациллин. Усиление метаболизма варфарина.
Рифампицин. Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир). Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Нафциллин. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Феназон. Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина.
Рофекоксиб. Механизм взаимодействия неизвестен.
Барбитураты (фенобарбитал), противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон). Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин). В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
Глутетимид. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
Хлордиазепоксид. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Аминоглютетимид. Усиление метаболизма варфарина.
Азатиоприн. Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
Меркаптопурин. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Митотан. Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклоспорин. Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Спиронолактон, хлорталидон. Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP Р450-ЗА4 и -1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP Р450-2С9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.
Женьшень (Panax ginseng). Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Пищевые продукты, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Ослабляют действие варфарина.
Витамин С. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин К. Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Абциксимаб, Тирофибан, Эптифибатид, Клопидогрел, Гепарин. Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
Циметидин. Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.
Глибенкламид, Омепразол. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Амиодарон. Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.
Этакриновая кислота. Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат). Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами Р450 2С9 и ЗА4.
Пропафенон. Снижение метаболизма варфарина.
Хинидин. Снижение синтеза факторов свертывания крови.
Диазоксид. Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
Дигоксин, Пропранолол. Усиление антикоагулянтного эффекта.
Тиклопидин. Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО.
Дипиридамол. Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта). Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.
Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон). Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Средства, действующие на щитовидную железу. Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.
Аллопуринол, Глюкагон. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфинпиразон. Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин). Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.
Тетрациклины, сульфаниламиды (сульфаметизол,
сульфафуразол, сульфафеназол). Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота), макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин), противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол). Снижение метаболизма варфарина.
Хлорамфеникол. Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим). Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
Сульфаметоксазол-триметоприм. Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
Левамизол. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Кодеин. Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Ацетилсалициловая кислота. Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина.
НПВС - азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома Р450 2С9.
Лефлуномид. Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Ограничение метаболизма варфарина или Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного приема). Влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).
Фенилбутазон. Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать.
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен). Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин). Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина.
Трамадол. Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 ЗА4.
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин). Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина.
Хлоралгидрат. Механизм взаимодействия неизвестен.
Фторурацил. Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 2С9, метаболизирующих варфарин.
Капецитабин. Снижение изоферментов CYP2C9.
Иматиниб. Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
Ифосфамид. Подавление CYP3A4.
Тамоксифен. Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
Метотрексат. Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.
Тегафур, Трастузумаб, Флутамид. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклофосфамид. Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
Этопозид. Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Альфа- и бета-интерферон. Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина.
Дисульфирам. Снижение метаболизма варфарина.
Метолазон, Тиениловая кислота. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Зафирлукаст. Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина, вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Троглитазон. Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Противогриппозная вакцина. Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Прогуанил. Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Клюква. Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
Тонизирующие напитки, содержащие хинин. Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza). Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина.
Дизопирамид. Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина.
Коэнзим-Q10. Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К.
Алкоголь (этанол). Ингибирование или индукция метаболизма варфарина.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.