Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гомеостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин,
дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина. Колестирамин: снижает всасывания варфарина и влияет на энтерогепатическую рециркуляцию. Бозентан: индукция преобразования варфарина в СYР2С9/СYРЗА4 в печени. Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт. Апрепитант: индукция преобразования варфарина в СYР2С9. Месалазин: возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. Сукралъфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина. Дерматологические лекарственные средства. Гризеофульфин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов. Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные лекарственные средства. Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина. Рифампицин: усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного СYР2С9. Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей. Феназон: индукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина. Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему. Барбитураты (например, фенобарбитал), противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина. Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Цитостатики: Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина. Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина. Меркаптопурин, Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Иммунодепрессанты. Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. Спироиолактон, хлорталидон: приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый СYР Р450-ЗА4 и -1А2 (метаболизм
R-варфарина), а также осуществляемый СYР Р450-2С9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его показатель может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин. Женьшень ( (Рапах ginseng): вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К
содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при
лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты: ослабляют действие варфарина.
Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин К: Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Лекарственные средства, усиливающие эффект варфарнна: абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин, оказывают дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ. Циметидин, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. Глибенкламид, омепразол, усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Амиодарон: Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона. Этакриновая кислота: Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами Р450 2С9 и ЗА4. Пропафенон: снижение метаболизма варфарина. Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови. Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. Дигоксин, пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта. Тиклопидин: увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать МНО. Дипиридамол: повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Дерматологические лекарственные средства. Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450. Стероидные гормоны - анаболические средства и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза. Средства, влияющие на функцию щитовидной железы: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания. Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Противоподагрические лекарственные средства: Аллопуринол, усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфинпиразон, усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
Противоинфекционные лекарственные средства: Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. Тетрациклины: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфаниламиды (сульфаметизол,
сульфафуразол, сулъфафеназол): возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина. Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина. Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол): снижение метаболизма варфарина.
Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамина
К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
Сулъфаметоксазолтриметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из связи с белками.
Антигельминтные лекарственные средства: Левамизол, усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. НПВП - азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома Р450 2С9. Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного СYР2С9. Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного приема): ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее
2 г парацетамола в день). Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из связи с белками. Данную комбинацию следует избегать. Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из связи с белками, повышение метаболизма варфарина. Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 ЗА4.
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин): ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 2С9 (СYР2С9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗ, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из связи с альбумином. Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен. Цитостатики: Фторурацил. Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 2С9, метаболизирующих варфарин.
Капецитабин. Снижение изоферментов СYР2С9. Иматиниб. Конкурентное подавление изофермента СYРЗА4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного СYР2С9 и СУР2D6.
Ифосфамид. Подавление СYРЗА4. Тамоксифен. Тамоксифен, ингибитор СYР2С9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма. Метотрексат. Усиление эффекта варфарина в следствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени. Тегафур, трастузумаб, флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклофосфамид. Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. Цитотоксические лекарственные средства: Этопозид. Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Иммуномодуляторы: Альфа- и бета- интерферон. Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозы варфарина. Лекарственные средства для лечения зависимости. Дисульфирам: Снижение метаболизма варфарина. Диуретики: Метолазон, тиениловая. кислота. Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы: Зафирлукаст. Повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. Гипогликемические лекарственные средства: Троглитазон. Снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. Вакцины: Противогриппозная вакцина. Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. Противомалярийные лекарственные средства: Прогуанил. Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. Продукты питания: Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный СYР2С9. Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином. Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Аngeliса sinensis), папайя (Саriса рарауа), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему: Дизопирамид. Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина. Биологически активные добавки: Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К. Алкоголь (этанол): ингибирование или индукция метаболизма варфарина. Глюкозамин (репарации тканей стимулятор): может увеличивать МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Необходимо контролировать пациентов в момент начала и завершения лечения глюкозамином. Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины. В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.