Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаВалганцикловир-Тева таблетки 450мг

Действующее вещество валганцикловира гидрохлорид - 496,30 мг (валганцикловир - 450,00 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70,00 мг; маннитол - 86,23 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,40 мг; кросповидон (тип А) - 10,05 мг; магния стеарат - 4,02 мг.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД. Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Стандартный режим дозирования: препарат следует принимать внутрь во время приема пищи. Валганцикловир-Тева быстро и в значительной степени метаболизируется в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата. Индукционная терапия ЦМВ-ретинита: у пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности. Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита: после проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов: пациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода. Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или КК. КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле: для мужчин = (140 - возраст) х масса тела (кг)/72 х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л). Для женщин = 0,85 х показатель для мужчин. Коррекцию дозы проводят в зависимости от КК, как показано ниже. При клиренсе креатинина более 60 мл/мин доза для индукционной терапии - 900 мг 2 раза в сутки, а доза для поддерживающей терапии - 900 мг 1 раз в сутки; При клиренсе креатинина 40-59 мл/мин доза для индукционной терапии - 450 мг 2 раза в сутки, а доза для поддерживающей терапии - 450 мг 1 раз в сутки; При клиренсе креатинина 25-39 мл/мин доза для индукционной терапии - 450 мг 1 раз в сутки, а доза для поддерживающей терапии - 450 мг каждые 2 дня; При клиренсе креатинина 10-24 мл/мин доза для индукционной терапии - 450 мг каждые 2 дня, а доза для поддерживающей терапии - 450 мг 2 раза в неделю; Пациентам на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин) не рекомендуется применять валганцикловир. У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией, угнетением функции костного мозга, апластической анемией лечение не следует начинать, если АЧН менее 500/мкл или число тромбоцитов менее 25000/мкл, а также, если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата. У пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность не установлена. Не рекомендуется применять таблетки препарата у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения препарата у данной возрастной группы не установлена. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов: режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых. Таблетки препарата не рекомендуются применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения у данной возрастной группы не установлена.

Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500/мкл; число тромбоцитов менее 25000/мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л. КК менее 10 мл/мин. Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска). Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом). С осторожностью: пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены). Применение при беременности и в период грудного вскармливания Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных. Во время лечения препаратом следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом и не менее 90 дней после его окончания. Безопасность валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности следует избегать применения препарата, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Фармакодинамика: валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В. В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл). Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром. Лечение ЦМВ ретинита. Применение валганцикловира в индукционной терапии у пациентов с ЦМВ-ретинитом имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с внутривенным (в/в) введением рекомендованных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ганцикловира коррелирует с продолжительностью периода времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита. Профилактика ЦМВ-инфекции. Частота ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (0+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12,1% у пациентов, получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сутки и 15,2% - у пациентов, принимающих внутрь ганцикловир в дозе 1 г 3 раза в сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловира появилась позже, чем в группе лечения ганцикловира. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 29,7% у пациентов, получавших валганцикловир, и 36% - у пациентов, получавших ганцикловир. Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев 98,2% у пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98,1% у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2% у пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11% у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Вирусная резистентность. При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что может быть обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Лечение ЦМВ-ретинита. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало: отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь. отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, принимающих валганцикловир, с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь. Доклинические данные по безопасности. Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном. Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека. Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плацентарный барьер, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии. Фармакокинетика: фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов. Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек. Всасывание: валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывающимся из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и кратковременная. AUC24 и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема валганцикловира после приема пищи. Если валганцикловир применяют во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%), так и средняя Cmax (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время приема пищи. Распределение: благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0,680±0,161 л/кг. Метаболизм: валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира радиоактивность ни одного из метаболитов в кале или моче была не более 1 -2%. Выведение: основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5±22% системного клиренса ганцикловира. Пациенты с почечной недостаточностью: ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме внутрь в дозе 900 мг после еды), равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира. При терапии ЦМВ-ретинита у больных со СПИДом: профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самые частые НЯ были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, принимающих валганцикловир внутрь, чаще отмечались, кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, при применении ганцикловира в/в у пациентов чаще отмечались тошнота и НЯ в месте введения (флебит и тромбофлебит). Доля пациентов с отдельными НЯ при терапии ЦМВ-ретинита. При лечении валганцикловиром внутрь (N=79): диарея - 16%, кандидоз слизистой оболочки полости рта - 11%, головная боль - 9%, слабость - 8%, тошнота - 8%. При лечении ганцикловиром в/в (N=79): диарея - 10%, кандидоз слизистой оболочки полости рта - 6%, головная боль - 5%, слабость - 4%, тошнота - 14%, флебит и тромбофлебит - 6%. Далее представлены наиболее частые НЯ (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом валганцикловира) с частотой возникновения не менее 5%, полученные при лечении валганцикловиром либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов. Наиболее частыми НЯ вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом валганцикловира (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов с ЦМВ-ретинитом были нейтропения (21%), диарея (14%), тошнота (9%), анемия (14%). При профилактике ЦМВ-ретинита у пациентов после трансплантации органов Ниже представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения более 5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода. Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения; у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея. Доля пациентов с НЯ, возникшими у не менее 5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов при терапии валганцикловиром и ганцикловиром Доля пациентов с ЦМВ-ретинитом при лечении валганцикловиром (N=370): Со стороны пищеварительной системы: диарея 38%, тошнота 25%, рвота 20%, боль в животе 13%, запор 6%, боль в верхних отделах живота 6%, диспепсия 4%, вздутие живота 2%, нарушение функции печени 3%. Со стороны организма в целом: лихорадка 26%, утомляемость 20%, отеки нижних конечностей 5%, боль 3%, отеки 1%, периферические отеки 1%, слабость 4%. Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения 24%, анемия 22%, тромбоцитопения 5%, лейкопения 4%. Инфекционные осложнения: кандидоз слизистой оболочки полости рта 20%, фарингит/назофарингит 12%, синусит 10%, инфекции верхних дыхательных путей 9%, грипп 9%, пневмония 7%, бронхит 6%, пневмоцистная пневмония 6%, инфекции мочеполовых путей 5%. Со стороны нервной системы: головная боль 18%, бессонница 14%, периферическая нейропатия 7%, парестезии 6%, тремор 2%, головокружение (кроме вертиго) 9%, депрессия 9%. Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит 18%, ночная потливость 7%, зуд 6%, угри менее 1%, сыпь 9%. Со стороны дыхательной системы: кашель 16%, одышка 9%, продуктивный кашель 5%, выделения из носа 2%, плевральный выпот менее 1%. Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки 13%, нечеткое зрение 6%. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 8%, артралгия 6%, судороги в мышцах 2%, боль в конечностях 3%. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность 1%, дизурия 2%. Со стороны обмена веществ: анорексия 5%, кахексия 5%, снижение аппетита 8%, дегидратация 6%, снижение массы тела 9%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД 1%, повышение АД 3%. Лабораторные показатели: гиперкалиемия менее 1%, гипокалиемия 2%, гипомагниемия менее 1%, гипергликемия 1%, гипофосфатемия менее 1%, гипокальциемия менее 1%, гиперкреатининемия 1%. Послеоперационные осложнения: послеоперационные осложнения 1%, боль в послеоперационном периоде 2%, инфицирование послеоперационной раны 1%, плохое заживление раны менее 1%. Доля пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода при лечении валганцикловиром (N=244): Со стороны пищеварительной системы: диарея 30%, тошнота 23%, рвота 16%, боль в животе 14%, запор 20%, боль в верхних отделах живота 9%, диспепсия 12%, вздутие живота 5%, асцит 9%, нарушение функции печени 9%. Со стороны организма в целом: лихорадка 13%, утомляемость 13%, отеки нижних конечностей 21%, боль 5%, отеки 11%, периферические отеки 6%, слабость 6%. Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения 8%, анемия 12%, тромбоцитопения 5%, лейкопения 14%. Инфекционные осложнения: кандидоз слизистой оболочки полости рта 3%, фарингит/назофарингит 4%, синусит 3%, инфекции верхних дыхательных путей 7%, пневмония 4%, инфекции мочеполовых путей 11%. Со стороны нервной системы: головная боль 22%, бессонница 20%, периферическая нейропатия 1%, парестезии 5%, тремор 28%, головокружение (кроме вертиго) 10%, депрессия 7%. Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит 4%, ночная потливость 3%, зуд 7%, угри 4%, сыпь менее 1%. Со стороны дыхательной системы: кашель 6%, одышка 11%, продуктивный кашель 2%, выделения из носа 4%, плевральный выпот 7%. Со стороны органов чувств: нечеткое зрение 1%. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 20%, артралгия 7%, судороги в мышцах 6%, боль в конечностях 5%. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность 7%, дизурия 7%. Со стороны иммунной системы: реакция отторжения имплантата 24%. Со стороны обмена веществ: анорексия 3%, снижение аппетита 4%, дегидратация 5%, снижение массы тела 3%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД 3%, повышение АД 18%. Лабораторные показатели: гиперкалиемия 14%, гипокалиемия 8%, гипомагниемия 8%, гипергликемия 6%, гипофосфатемия 9%, гипокальциемия 4%, гиперкреатининемия 10%. Послеоперационные осложнения: послеоперационные осложнения 12%, боль в послеоперационном периоде 13%, инфицирование послеоперационной раны 11%, увеличение частоты необходимости дренирования 5%, плохое заживление раны 5%. Доля пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода при лечении ганцикловиром (для приема внутрь) (N=126): Со стороны пищеварительной системы: диарея 29%, тошнота 23%, рвота 14%, боль в животе 14%, запор 20%, боль в верхних отделах живота 6%, диспепсия 10%, вздутие живота 6%, асцит 6%, нарушение функции печени 11%. Со стороны организма в целом: лихорадка 14%, утомляемость 15%, отеки нижних конечностей 16%, боль 7%, отеки 9%, периферические отеки 7%, слабость 6%. Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения 3%, анемия 15%, тромбоцитопения 5%, лейкопения 7%. Инфекционные осложнения: кандидоз слизистой оболочки полости рта 3%, фарингит/назофарингит 8%, инфекции верхних дыхательных путей 7%, пневмония 2%, бронхит 1%, инфекции мочеполовых путей 9%. Со стороны нервной системы: головная боль 27%, бессонница 16%, периферическая нейропатия 1%, парестезии 5%, тремор 25%, головокружение (кроме вертиго) 6%, депрессия 6%. Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит 5%, ночная потливость 4%, зуд 4%, угри 6%. Со стороны дыхательной системы: кашель 8%, одышка 10%, продуктивный кашель 2%, выделения из носа 6%, плевральный выпот 8%. Со стороны органов чувств: нечеткое зрение 4%. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 15%, артралгия 7%, судороги в мышцах 11%, боль в конечностях 7%. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность 12%, дизурия 6%. Со стороны иммунной системы: реакция отторжения имплантата 30%. Со стороны обмена веществ: снижение аппетита 5%, дегидратация 6%, снижение массы тела 3%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД 8%, повышение АД 15%. Лабораторные показатели: гиперкалиемия 14%, гипокалиемия 8%, гипомагниемия 8%, гипергликемия 7%, гипофосфатемия 6%, гипокальциемия 6%, гиперкреатининемия 14%. Послеоперационные осложнения: послеоперационные осложнения 8%, боль в послеоперационном периоде 7%, инфицирование послеоперационной раны 6%, увеличение частоты необходимости дренирования 9%, плохое заживление раны 6%. Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом валганцикловира, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше. Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, фебрильная нейтропения, потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении. Со стороны мочевыделительной системы: снижение КК. Со стороны нервной системы: судороги, психотические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация. Прочие: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру. Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов до 100-го дня посттрансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода. У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100 дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода. Таблица М3. Лабораторные показатели при применении валганцикловира. Доля пациентов с ЦМВ-ретинитом (Валганцикловир (n=370)): Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл - 16%; от 500 до 750/мкл - 17%; от 750 до 1000/мкл - 17%. Анемия (гемоглобин) менее 65 г/л - 7%; от 65 до 80г/л - 10%; от 80 до 95г/л - 14%. Тромбоцитопения (число тромбоцитов) менее 25000/мкл - 3%; от 25000 до 50000/мкл - 5%; от 50000 до100000/мкл - 21%. Концентрация креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл – 2%; от 1,5 до 2,5 мг/дл – 11%. Доля пациентов после трансплантации солидных органов, получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода (Валганцикловир (n=244)). Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл - 5%; от 500 до 750/мкл - 3%; от 750 до 1000/мкл - 5%. Анемия (гемоглобин) менее 65 г/л - 1%; от 65 до 80г/л - 5%; от 80 до 95г/л - 31%. Тромбоцитопения (число тромбоцитов) менее 25000/мкл - 0%; от 25000 до 50000/мкл - 1%; от 50000 до100000/мкл - 18%. Концентрация креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл - 14%; от 1,5 до 2,5 мг/дл - 45%. Доля пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-е сутки посттрансплантационного периода Ганцикловир (для приема внутрь) (n=126)). Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл - 3%; от 500 до 750/мкл - 2%; от 750 до 1000/мкл - 2%. Анемия (гемоглобин) менее 65 г/л - 2%; от 65 до 80г/л - 7%; от 80 до 95г/л - 25%. Тромбоцитопения (число тромбоцитов) менее 25000/мкл - 2%; от 25000 до 50000/мкл - 3%; от 50000 до100000/мкл - 21%. Концентрация креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл - 21%; от 1,5 до 2,5 мг/дл - 47%. Опыт применения ганцикловира: поскольку валганцикловир быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся НЯ, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше. Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха. Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница. Со стороны нервной системы: нарушение сна, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушение интеллекта. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях и мышцах, миастенический синдром. Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание. Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы, креатининфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия. Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, боль в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле. Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (в т.ч. желудочковые), тромбофлебит глубоких вен, мигрень, флебит, тахикардия, вазодилатация. Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет. Дети. Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов. Ниже представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и в связи с приемом препарата. Ниже представлены нежелательные явления с частотой возникновения > 10%, зарегистрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода. Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций. У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений. Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов при лечении валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63). Инфекционные осложнения: инфекции мочевыводящих путей 6%, инфекции верхних дыхательных путей 22%. Со стороны пищеварительной системы: диарея 32%, запор 11%, тошнота 11%, боли в животе 6%, рвота 21%. Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения 2%, анемия 14%, нейтропения 13%. Со стороны организма в целом: лихорадка 24%. Лабораторные показатели: гиперкреатининемия 2%. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия 6%, дизурия 2%. Со стороны нервной системы: тремор 3%, головная боль 6%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления 22%. Со стороны иммунной системы: реакция отторжения трансплантата 10%. Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов при лечении валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (N=56) Инфекционные осложнения: инфекции мочевыводящих путей 34%; инфекции мочевыводящих путей, вызванные Е. coli 13%; инфекции верхних дыхательных путей 34%. Со стороны пищеварительной системы: диарея 32%, запор 5%, тошнота 9%, боли в животе 18%, рвота 13%. Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения 25%, анемия 16%, нейтропения 23%. Со стороны организма в целом: лихорадка 16%. Лабораторные показатели: гиперкреатининемия 16%. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия 11%, дизурия 18%. Со стороны нервной системы: тремор 18%, головная боль 21%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления 16%. Со стороны иммунной системы: реакция отторжения трансплантата 5%. Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода. Врожденная ЦМВ-инфекция. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при применении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых. При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по причине развития нейтропении, в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежелательные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат). Единственными серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат). Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов, получавшие, лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (n=63): Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл - 5%; от 500 до 750/мкл - 8%; от 750 до 1000/мкл - 5%. Анемия (гемоглобин) менее 65 г/л - 0%; от 65 до 80г/л - 14%; от 80 до 95г/л - 38%. Тромбоцитопения (число тромбоцитов) менее 25000/мкл - 0%; от 25000 до 50000/мкл - 10%; от 50000 до100000/мкл - 3%. Концентрация креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл - 2%; от 1,5 до 2,5 мг/дл - 11%. Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов, получавшие, лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (n=56): Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл - 30%; от 500 до 750/мкл - 7%; от 750 до 1000/мкл - 11%. Анемия (гемоглобин) менее 65 г/л - 0%; от 65 до 80г/л - 5%; от 80 до 95г/л - 29%. Тромбоцитопения (число тромбоцитов) менее 25000/мкл - 0%; от 25000 до 50000/мкл - 0%; от 50000 до100000/мкл - 4%. Концентрация креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл - 5%; от 1,5 до 2,5 мг/дл - 20%. Опыт постмаркетингового применения препарата. Ниже приводятся НЯ, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с валганцикловиром. Поскольку валганцикловир быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении валганцикловиром: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин. НЯ, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира.

У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение функции костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом. Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к нефротоксичности. Снизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации. Передозировка ганцикловира при в/в введении: в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались НЯ. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих НЯ: гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения); гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени); нефротоксичность (усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина); желудочно-кишечная токсичность (боль в животе, диарея, рвота); нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).

На модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено. Валганцикловир превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении валганцикловира. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует. У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Одновременного применения этих препаратов следует избегать, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск. Одновременный прием внутрь пробенецида может приводить к примерно на 20% уменьшению почечного клиренса ганцикловира и увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающих пробенецид и валганцикловир, необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира. При применении одновременно с ганцикловиром для приема внутрь AUC зидовудина может немного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, статистически незначимая, к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как в/в, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 г и 6 г/сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/ сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина. С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и приема внутрь микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, можно ожидать, что одновременное применение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которые одновременно получают валганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Залцитабин увеличивает AUC0-8 ганцикловира, принятого внутрь, на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном приеме внутрь ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации. При одновременном приеме внутрь ставудина и ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается. Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс ганцикловира, принятого внутрь, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием Т1/2 на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Cmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется. При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция, применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что препарат может временно или необратимо подавить сперматогенез. У пациентов, получающих препарат, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если АЧН менее 500/мкл, или число тромбоцитов менее 25 000/мкл, а также, если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л. В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется применять, гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата. Длительная индукционная терапия препаратом повышает риск миелотоксичности. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов могут развиться судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если ожидаемая польза не превышает возможный риск. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном применении валганцикловира и зидовудина в полных дозах. В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления симптомов токсического действия диданозина. Применение препарата одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие. Не рекомендуется применять препарат у детей. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность препарата в этой популяции не установлена. Биодоступность ганцикловира из препарата Валганцикловир-Тева в 10 раз превышает таковую из капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять препаратом Валганцикловир-Тева в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Валганцикловир-Тева, чем рекомендовано. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом значения КК. Правила обращения с препаратом. Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Валганцикловир-Тева потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают водой. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Влияние на способность управлять транспортными средствами н механизмами: при лечении препаратом Валганцикловир-Тева и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.