Фармакодинамика.
Противовирусный препарат. Специфический нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. В организме человека быстро превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат, который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу, и, будучи аналогом пуринового нуклеозида (гуанина), встраивается в вирусную ДНК, что приводит к полному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса.
Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для вирусов Herpes simplex 1 и 2 типов, Varicella zoster— вирусная тимидинкиназа, которую обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем, что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Препарат активен in vitro в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, вируса опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барр, ЦМВ и вируса герпеса человека 6 типа.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex к Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжёлыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Фармакокинетика.
После приёма внутрь хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При участии фермента печени валацикловиргидролазы быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность (в пересчёте на ацикловир) при приёме в дозе 1000 мг составляет 54% и не зависит от приёма пищи. После применения валацикловира в дозе 1 г 4 раза в сутки площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно равна AUC при внутривенном введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 часов. Максимальная концентрация в плазме после однократного приёма 1 г — 15-25 мкмоль/мл, время достижения максимальной концентрации — 1,6-2,1 часа; через 3 часа неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется. Связь с белками плазмы валацикловира —13-18%, ацикловира — 9-33%.
Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, печень, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома Р450.
После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует. Время полувыведения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек — менее 30 минут; ацикловира—2,5-3,3 часа, при терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) —14 часов, у пожилых пациентов (65-83 лет) — 3,3-3,7 часа.
Выводится почками (45,6%), преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, менее 1% — в неизмененном виде; и через кишечник (47,12%) в течение 96 часов. У пациентов, находящихся на гемодиализе, период полувыведения около 4 часов; во время 4-часовой процедуры удаляется около 30% препарата. При перитонеальном диализе препарат удаляется в меньшей степени.