Фармакодинамика: механизм действия: тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1). Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов (Ig), активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна. В ходе клинических исследований тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня фибриногена.
Доклинические данные безопасности: канцерогенностъ: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными. Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода. Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах ретроспективного контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена. Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития. Доклинические данные безопасности при внутривенном применении тоцилизумаба у яванских макак не отличаются от таковых при подкожном применении тоцилизумаба. Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию метотрексатом (МТ): при применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,66) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб, (38,7-44,8%) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число пациентов, достигших DAS28 <2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4-49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70 (the American College of Rheumatology, Американская Коллегия Ревматологов), также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2-74,5%, 47,6-56,9%, 30,1-38,6% на 24 неделе и 63-67,2%, 49,3-55,9%, 36-43,1% на 52 неделе, соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2%, 43,2%, 25,4% на 24 неделе и 57,1%, 40,8%, 28,9% на 52 неделе, соответственно). При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2,6 и DAS28 </=3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9% против 10,5% и 51,5% против 19,8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47,2%, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4%, 27,8%, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб. Фармакокинетика: фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу. Ревматоидный артрит (РА):
ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА. Прогнозируемые средние ФК параметры (+/- стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА: максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл (параметр тоцилизумаба) - 13,2+/-8,8 (162 мг 1 раз в 2 недели) - 49,8+/-21,0 (162 мг 1 раз в неделю); минимальная концентрация (Сtrough), мкг/мл - 5,7+/-6,8 - 43,0+/-19,8; средняя концентрация (Сmean), мкг/мл - 10,2+/-8,1 - 47,4+/-20,5; кумулятивная Cmax - 2,12 - 5,27; кумулятивная Ctrough - 6,02 - 6,30; кумулятивная Cmean или площадь под кривой "концентрация-время" (AUCтау) - 2,67 - 6,32. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный t1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). По сравнению с экспозицией тоцилизумаба при применении в дозе 162 мг подкожно (п/к) 1 раз в 2 недели экспозиция тоцилизумаба после применения в дозе 162 мг п/к 1 раз в неделю была выше в 4,6 (Сmean) и 7,5 раз (Ctrough), соответственно. Коэффициенты накопления после многократного п/к применения тоцилизумаба во всех режимах дозирования были выше по сравнению с внутривенным (в/в) применением тоцилизумаба с максимальным значением Ctrough (6,02 и 6,30). Более высокое накопление Ctrough ожидалось благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба. Для Сmах более чем 90% равновесное состояние достигается после 12-ой и 5-ой п/к инъекции при введении тоцилизумаба 1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели, соответственно; для AUCтау и Сmean 90% равновесное состояние достигается после 6-ой и 12-ой п/к инъекции при введении 162 мг тоцилизумаба 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю, соответственно; для Ctrough ~ 90% равновесное состояние достигается после 6-ой и 12-ой п/к инъекции тоцилизумаба для соответствующих режимов дозирования.
Доза препарата Актемра для п/к применения не зависит от массы тела пациента с РА. Гигантоклеточный артериит (ГА): прогнозируемые средние ФК параметры (+/- стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с ГА: максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл (параметр тоцилизумаба) - 19,3+/-12,8 (162 мг 1 раз в 2 недели) - 73+/-30,4 (162 мг 1 раз в неделю); минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл - 11,1+/-10,3 - 68,1+/-29,5; средняя концентрация (Cmean), мкг/мл - 16,2+/-11,8 - 71,3+/-30,1; кумулятивная Cmax - 2,26 - 8,88; кумулятивная Ctrough - 5,61 - 9,59; кумулятивная Cmean или площадь под кривой "концентрация-время" (AUCтау) - 2,81 - 10,91. После применения тоцилизумаба 1 раз в неделю профиль равновесного состояния оставался практически неизменным с незначительными колебаниями средних и пиковых значений; после применения тоцилизумаба 1 раз в 2 недели наблюдались значительные колебания средних и пиковых значений. Для AUCTt приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 14-ой неделе при введении 1 раз в 2 недели и к 17-ой неделе после введения 1 раз в неделю. Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА): после подкожного применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-ой неделе при введении тоцилизумаба 1 раз в 2 недели и 1 раз в 3 недели. Прогнозируемые средние ФК параметры (+/- стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА: максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл (параметр тоцилизумага) - 29,4+/-13,5 (162 мг 1 раз в 2 недели масса тела >/=30 кг) - 75,5+/-24,1 (162 мг 1 раз в 3 недели масса тела <30 кг); минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл - 11,8+/-7,08 - 18,4+/-12,9; средняя концентрация (Cmean), мкг/мл - 21,7+/-10,4 - 45,5+/-19,8; кумулятивная Cmax - 1,72 - 1,32; кумулятивная Ctrough - 3,58 - 2,08; кумулятивная Cmean или площадь под кривой "концентрация-время" (AUCтау) - 2,04 - 1,46. Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА): после подкожного применения ~ 90% равновесное состояние достигается к 12-ой неделе при введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели. Прогнозируемые средние ФК параметры (+/- стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА: максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл (параметр тоцилизумаба) - 99,8+/-46,2 (162 мг 1 раз в неделю масса тела >/=30 кг) - 134+/-58,6 (162 мг 1 раз в 2 недели масса тела <30 кг); минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл - 79,2+/- 35,6 - 65,9+/-31,3; средняя концентрация (Cmean), мкг/мл - 91,3+/-40,4 - 101+/-43,2; кумулятивная Cmax - 3,66 - 1,88; кумулятивная Ctrough - 4,39 - 3,21; кумулятивная Cmean или площадь под кривой "концентрация-время" (AUCтау) - 4,28 - 2,27.
ФК параметры тоцилизумаба у пациентов в возрасте до 2-х лет были сопоставимы с ФК параметрами у пациентов старше 2-х лет с массой тела <30 кг при внутривенном применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 недели). Всасывание: у пациентов с РА и ГА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 4 дней. Биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляет 80%. У пациентов с ГА среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет 3 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в неделю и 4,5 дней после применения 1 раз в 2 недели. У пациентов с пЮИА и сЮИА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 2-х дней, биодоступность тоцилизумаба составляет 96% и 95%, соответственно. Распределение: тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере - 2,9 л, объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л. У пациентов с ГА объем распределения в центральной камере составляет 4,09 л, в периферической камере - 3,37 л, объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,46 л. У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере - 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,08 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере - 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,01 л. Выведение: общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 6,7 мл/ч у пациентов с ГА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 в равновесном состоянии составляет до 13 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 5 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный t1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). У пациентов с ГА эффективный t1/2 в равновесном состоянии составляет 18,3-18,9 дней при применении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 4,2-7,9 дней при применении в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке, когда линейный клиренс преобладает над общим клиренсом, эффективный t1/2 составляет приблизительно 32 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). У детей с пЮИА эффективный t1/2 в равновесном состоянии составляет до 10 дней (как при применении 1 раз в 2 недели при массе тела >/=30 кг, так и 1 раз в 3 недели при массе тела <30 кг). У детей с сЮИА эффективный t1/2 в равновесном состоянии составляет до 14 дней (при применении в дозе 162 мг 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели). Фармакокинетика у особых групп пациентов: пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Пациенты с почечной недостаточностью: специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В ходе популяционного фармакокинетического анализа у большинства пациентов с РА и ГА наблюдалась нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Не отмечалось влияния на экспозицию тоцилизумаба у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетный клиренс креатинина 30-59 мл/мин). Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Пол, раса, пожилой возраст:
популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА и ГА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.