Фармакодинамика: антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 308-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.
Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila Haemophilus influenzae.
Механизм развития устойчивости: тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклином и миноциклином резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков.
Тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa . В целом, микроорганизмы, принадлежащие к семейству Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения AcrAB. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.
Контрольные значения МПК: ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST). Staphylococcus spp. S менее 0,5мг/л и R более 0,5мг/л (S - чувствительные, R- резистентные); Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae S менее 0,25мг/л и R более 0,5мг/л; Enterococcus spp. S менее 0,25мг/л и R более 0,5мг/л; Enterobacteriaceae S менее 1мг/л и R более 2мг/л.
Вне зависимости от вида возбудителя S менее 0,25мг/л и R более 0,5мг/л.
Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2мг/л.
Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.
Чувствительность: распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения. Чувствительность микроорганизмов к тигециклину
Грамположительные аэробы: Enterococcus spp., Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus agalactiae (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин- чувствительные штаммы), группа Streptococci viridans.
Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila.
Анаэробы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp, Peptostreptococcus micros, Prevotella spp..
Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii Providencia spp., Proteus spp., Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаэробы: Bacterioides fragilis group.
Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью.
Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика: поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью.
При концентрациях от 0,1 до 1,0мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях. В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700л (7-9л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях. Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют. Равновесная максимальная концентрация (Cssmax) тигециклина в сыворотке составила 866±233нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)0-12ч. составила 2349±850нг/час/мл.
В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина. Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоформами цитохрома Р450(CYP): 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Тигециклин не показывает НАДФ зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов.
Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.
Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.
В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-гликопротеина было установлено, что тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Возможный вклад транспорта, опосредованного Р-гликопротеина, в действие тигециклина неизвестен.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а период полувыведения увеличен на 23% и 43%, соответственно.
Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30% больше, чем у больных с нормальной почечной функцией.
Пожилые пациенты: фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.
Пол: клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.
Раса: клиренс тигециклина не зависит от расы.
Масса тела: клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в том числе, превышающей 125кг. У пациентов с массой тела более 125кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140кг отсутствуют.