Инструкция по применению Тигециклин Дж лиофилизат для инъекций 50мг

Действующее вещество: тигециклин 50мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 100мг; хлористоводородная кислота - Q.S. до pH, натрия гидроксид - Q.S. до pH.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей; осложненные интраабдоминальные инфекции; внебольничная пневмония. Не применяется при синдроме диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких. Дети старше 8 лет: осложненные инфекции кожи и мягких тканей, за исключением инфекций при синдроме диабетической стопы; осложненные интраабдоминальные инфекции. Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.

Внутривенно, капельно в течение 30-60 мин. Начальная доза для взрослых составляет 100мг, далее по 50мг через каждые 12 часов. Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии - 7-14 дней. Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение. Печеночная недостаточность: пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует снизить дозу препарата на 50%. Начальная доза препарата должна составлять 100мг, а в последующем препарат применяют по 25мг каждые 12 часов. При применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение. Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы. Пожилые пациенты: пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы. Применение у детей: эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена. Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний. Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения окраски зубов. Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза - 50мг тигециклина каждые 12 часов. Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50мг тигециклина каждые 12 часов. Внутривенная инфузия препарата должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые 12 часов. Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата. Приготовление: перед применением следует растворить содержимое каждого флакона препарата в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы для инъекций или растворе Рингера лактата в количестве 5,3мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10мг/мл (5мл готового раствора содержат 50мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6%). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий вместимостью 100мл (для дозы 100мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50мг - из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1мг/мл. Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор препарата можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 24 часов (готовый раствор во флаконе - до 6 часов, оставшееся время - в виде разведенного конечного раствора). В случае если температура хранения выше 25°C, готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения готового раствора с помощью 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы для инъекций конечный раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C не более 48 часов. Введение: Тигециклин Дж следует вводить внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов, то его необходимо промыть перед инфузией препарата с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактата. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам группы тетрациклинов. Детский возраст до 8 лет. С осторожностью: следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: при беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода. Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости назначения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Опыта применения тигециклина в период родов не имеется.

Фармакодинамика: антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila. Механизм развития устойчивости: тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием бета-лактамаз (включая бета- лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы / топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY- ОргМ). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения AcrAB, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii. Контрольные значения МПК: ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST). Чувствительные: Staphylococcus spp. менее 0,5мг/л, Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae менее 0,25мг/л, Enterococcus spp. менее 0,25мг/л, Enterobacteriaceae менее 1мг/л, вне зависимости от вида возбудителя менее 0,25мг/л. Резистентные: Staphylococcus spp. более 0,5мг/л, Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae более 0,5мг/л, Enterococcus spp более 0,5мг/л, Enterobacteriaceae более 2мг/л, вне зависимости от вида возбудителя более 0,5мг/л. В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина. Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических / фармакодинамических параметров, поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2мг/л. Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций. Чувствительность: распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения. Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus spp., Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), группа Streptococci viridans. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila. Анаэробы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros, Prevotella spp. Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia. Анаэробы: Bacteroides fragilis group, Pseudomonas aeruginosa. Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью. Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa. Фармакокинетика: поскольку тигециклин вводится внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью. При концентрациях от 0,1 до 1мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях. В организме человека равновесный объем распределения тигециклина составляет 500-700л (7-9л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях. Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют. Равновесная максимальная концентрация (Cssmax) тигециклина в плазме крови составляет 866±233нг/мл при 30-минутной инфузии и 634±97нг/мл при 60-минутной инфузии. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)0-12 составила 2349±850нг/час/мл. В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина. Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450. Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками. Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия. В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-гликопротеина было установлено, что тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Возможный вклад транспорта, опосредованного Р-гликопротеином, в действие тигециклина неизвестен. Печеночная недостаточность: у пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина снижается на 25% и 55%, соответственно, а период полувыведения удлиняется на 23% и 43%, соответственно. Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется, в том числе и на фоне гемодиализа. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пожилые пациенты: фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от других возрастных групп. Пол: клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены. Раса: клиренс тигециклина не зависит от расы. Масса тела: клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в том числе превышающей 125кг. У пациентов с массой тела более 125кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140кг отсутствуют.

Наиболее часто наблюдаются тошнота (29,9%) и рвота (19,9%), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии тигециклином чаще всего являлись тошнота (1,6%) и рвота (1,3%). Классификация побочных эффектов: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения). Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто - увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения; нечасто - эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Со стороны иммунной системы: единичные случаи - анафилактические / анафилактоидные реакции. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - извращение вкуса. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; нечасто - тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; нечасто - острый панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха. В единичных случаях: выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь. В единичных случаях: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны мочеполовой системы: нечасто - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея. Общие реакции и реакции в месте введения: часто - астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введения, сепсис; нечасто - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции. Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия; нечасто - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия. Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония. Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит.

Передозировка препаратов тигециклина не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты. Гемодиализ не обеспечивает выведения тигециклина из организма.

Варфарин: при сопутствующем применении тигециклина и варфарина (в однократной дозе 25мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, повышение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин увеличивает как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450, поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь тигециклин вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений. Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Дигоксин: Тигециклин Дж в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении Тигециклин Дж совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется. Ингибиторы или индукторы Р-гликопротеина: одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина. Пероральные контрацептивы: при применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться. В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался. Совместимость / несовместимость с лекарственными препаратами и растворителями при одновременном введении Совместимость: Тигециклин совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При назначении через Т-образный катетер тигециклин растворенный в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамина гидрохлоридом, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетраацетат - ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином и тобрамицином. При применении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии, по возможности, следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин Дж можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов. Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин Дж может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому тигециклин применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано. Анафилактические / анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин. Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Развитие нежелательных реакций возможно уже после завершения терапии. Эффективность и безопасность тигециклина у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований. Псевдомембранозный колит различной степени тяжести отмечают при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая Тигециклин Дж. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При назначении тигециклина пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии. Применение препарата Тигециклин Дж, как и любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры. Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача. Опыт применения препарата для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен. Применение препарата в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигециклин не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны. Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены препарата. Необходимо учитывать возможность отмены препарата у пациентов с симптомами панкреатита. Использование в педиатрии: данные о применении у детей ограничены. Поэтому применение препарата рекомендовано в тех ситуациях, когда альтернативная антибактериальная терапия недоступна. Тошнота и рвота являются самыми распространенными побочными реакциями у детей и подростков. Следует особое внимание уделить риску дегидратации. Боль в области живота - часто встречающийся побочный эффект у детей также как и у взрослых. Следует учитывать, что боль в области живота может быть связана с развитием панкреатита. В случае развития панкреатита, терапия препаратом должна быть прекращена. До начала терапии Тигециклин Дж, а также регулярно во время терапии следует контролировать функциональные пробы печени, параметры системы свертывания крови, гематологические параметры, концентрацию амилазы и липазы. Тигециклин Дж не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения окраски зубов. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.