Фармакодинамика: механизм действия: терипаратид - рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Эндогенный паратиреоидный гормон (ПТГ), представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальциевого и фосфорного метаболизма в костях и почках. Терипаратид (рекомбинантный человеческий ПТГ (1-34)) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ. Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Фармакодинамические свойства: биологическое действие ПТГ осуществляется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ. Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида (NTX) и дезоксипиридинолина (DPD), что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значенй через 4-6 часов и возвращается к исходным показателям в течение 16-24 часов. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Кпиническая эффективность: постменопаузальный остеопороз: в основное клиническое исследование терипаратида было включено 1637 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст которых составил 69,5 лет. На момент начала исследования 90% пациенток перенесли 1 или более переломов позвонков и средняя минеральная плотность кости (МПК) позвонков была эквивалентна Т-критерию -2,6. Все пациенты ежедневно принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 ME витамина D. Результаты терапии терипаратидом в течение до 24 месяцев (средняя длительность терапии составляла 19 месяцев) свидетельствует о статистически значимом снижении частоты переломов. Частота возникновения новых переломов позвонков (>/=1 перелома, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 5,0% и 14,3%, соответственно (снижение относительного риска - 65%). Частота возникновения множественных переломов позвонков (>/=2 переломов, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,1% и 4,9%, соответственно (снижение относительного риска - 77%). Частота возникновения невертебральных низкоэнергетических переломов (переломов при минимальной травме) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 2,6% и 5,5%, соответственно (снижение относительного риска - 53%). Частота возникновения обширных невертебральных низкоэнергетичеких переломов (бедренная кость, лучевая кость, плечевая кость, ребра, кости таза) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,5% и 3,9%, соответственно (снижение относительного риска - 62%).
После 19 месяцев лечения (средняя длительность терапии) было отмечено увеличение МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по сравнению с плацебо на 9% и 4% соответственно (р<0,001). Наблюдение после окончания терапии: после окончания терапии терипаратидом 1262 женщины с постменопаузальным остеопорозом из основного исследования были включены в катамнестическое исследование. Основная цель исследования заключалась в сборе данных по безопасности терипаратида. В течение этого наблюдательного периода была разрешена другая терапия остеопороза и проводилась дополнительная оценка переломов позвонков. В среднем в течение 18 месяцев после прекращения терапии терипаратидом в группе пациенток, ранее принимавших терипаратид, число пациенток, по меньшей мере, с одним новым переломом позвонка было ниже на 41% по сравнению с группой плацебо (р=0,004). В рамках открытого исследования 503 пациентки с постменопаузальным тяжелым остеопорозом и низкоэнергетическими переломами (переломы при минимальной травме) в течение предшествующих трех лет (83% ранее получали терапию по поводу остеопороза) получали терипаратид на протяжении 24 месяцев. По истечении 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась по сравнению с началом исследования в среднем на 10,5%, 2,6% и 3,9%, соответственно. С 18 до 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась на 1,4%, 1,2% и 1,6%, соответственно. Остеопороз у мужчин: в клиническом исследовании мужчин с остеопорозом, обусловленным гипогонадизмом (определенный по низкому уровню тестостерона утром или повышенной концентрации фолликулостимулирующего гормона или лютеинизирующего гормона) или с идиопатическим остеопорозом приняли участие 437 пациентов, средний возраст которых составил 58,7 лет. На момент начала исследования МПК позвонков и шейки бедренной кости по Т-критерию составила от -2,2 до -2,1, соответственно. На момент начала исследования у 35% пациентов в анамнезе имели место переломы позвонков, у 59% пациентов - переломы другой локализации. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 МЕ витамина D. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника было отмечено через 3 месяца. После 12 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 5% и 1%, соответственно, по сравнению с плацебо. Остеопороз при длительной терапии глюкокортикостероидами: эффективность терипаратида при остеопорозе, обусловленном длительным лечением глюкокортикостероидами была доказана в ходе 18-месячного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с активным препаратом сравнения (алендронат 10 мг/день; 428 пациентов, средний возраст которых составил 57 лет). На момент начачла исследования у 28% пациентов был зарегистрирован 1 и более перелом позвонков. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и 400 ME витамина D. В исследование было включено 277 женщин в постменопаузальном периоде, 67 женщин в пременопаузальном периоде и 83 мужчины. После 18 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,2% (на 3,4% в группе алендроната), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,6% (на 2,2% в группе алендроната), МПК шейки бедра увеличилась на 3,7% (на 2,1% в группе алендроната). У пациентов в период исследования от 18 месяцев до 24 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра увеличилась дополнительно на 1,7 %, 0,9 %, и 0,4 %, соответственно. В группе терипаратида после 36 месяцев терапии новые переломы позвонков были выявлены у 1,7 % пациентов (7,7% в группе алендроната, р=0,01), новые непозвонковые переломы выявлены у 7,5 % пациентов (7,0 %, р=0,84). У женщин в пременопаузальном периоде после 18 месяцев терапии увеличение МПК было выше в группе терипаратида по сравнению с алендронатом: МПК поясничного отдела увеличилась на 4,2% (-1,9% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,8% (0,9% в группе алендроната, р=0,005). Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПК (снижение относительного риска возникновения новых переломов составляет 65 %). Фармакокинетика: всасывание: терипаратид хорошо всасывается при подкожном введении. Распределение:
абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 95%. Объем распределения приблизительно равен 1,7 л/кг. Максимальная концентрация терипаратида достинается через 30 минут после подкожного введения 20 мкг препарата и превышает в 4-5 раз верхнюю границу нормального уровня ПТГ, с последующим снижением концентрации до неопределяемых величин в течение 3 часов. Метаболизм и выведение: период полувыведения терипаратида при подкожном введении составляет около 1 часа, что отражает время, требуемое на абсорбцию. Периферический метаболизм ПТГ происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией через почки. Подобно эндогенному ПТГ терипаратид не накапливается в костях или других тканях. Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика препарата не изменяется. Несмотря на то, что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20-30%, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.