Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен неполностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.
Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови). Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14мг один раз в день приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 300/мкл), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.
В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7мг и 14мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител более 40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2, титры антител более 40 были достигнуты у более 90% пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7мг в сутки, и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14мг в сутки.
В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida Albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.
Влияние на интервал QT: в ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45мс. При этом ни одно значение QTcF не было более 480мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было более 60мс по сравнению с исходным значением.
Влияние на функцию почечных канальцев: в ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.
Клиническая эффективность и безопасность: эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7мг и 14мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приема в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7мг (n=366) или 14мг (n=359), или приема плацебо (n=363). Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (PC) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование пациенты имели средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) составлял менее 5,5. Средний возраст изучаемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50: у 249 пациентов (22,9%) исходный балл EDSS составлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены далее.
В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приёма терифлуномида в дозе 7мг (n=408) или 14мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессии, и перенесли, как минимум, один рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или, как минимум, 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении в исследование пациенты имели балл по расширенной EDSS, составляющий менее 5,5.
Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены далее.
Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция 1ТТ-паииенты, начавшие лечение)
Исследование TEMSO. Клинические исходы.
Среднегодовая частота обострений: Терифлуномид 14мг (n=358) - 0,37; плацебо (n=363) - 0,54.
Абсолютное снижение риска (ДИ 95%) -0,17 (-0,26; -0,08).
Процент пациентов без рецидивов по состоянию на 108 неделю: Терифлуномид 14мг (n=358) - 56,5%; плацебо (n=363) - 45,6%.
Относительный риск (ДИ 95%) 0,72 (0,58; 0,89).
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю Терифлуномид 14мг (n=358) - 20,2%; плацебо (n=363) - 27,3%.
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Каплана-Мейера по состоянию на 108 неделю (ДИ 95%) - 0,70 (0,51; 0,97).
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю: Терифлуномид 14мг (n=358) - 13,8%; плацебо (n=363) - 18,7%.
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Катана-Мейера (ДИ 95%) - 0,75 (0,50; 1,11).
Конечные точки МРТ (магнитно-резонансная томография).
Изменение BOD неделя 108: Терифлуномид 14мг (n=358) - 0,72; плацебо (n=363) - 2,21.
Изменения относительно плацебо - 67%.
Среднее количество очагов, накапливающих Гд (гадолиний) на сканограмме к неделе 108: Терифлуномид 14мг (n=358) - 0,38; плацебо (n=363) - 1,18.
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%) -0,80 (-1,20; -0,39).
Количество отдельных активных очагов на сканограмме: Терифлуномид 14мг (n=358) - 0,75; плацебо (n=363) - 2,46.
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%) - 69% (59%; 77%).
Исследование TOWER.
Клинические исходы.
Среднегодовая частота обострений: Терифлуномид 14мг (n=370) - 0,32; плацебо (n=388) - 0,50.
Абсолютное снижение риска (ДИ 95%) -0,18 (-0,27; -0,09).
Процент пациентов без рецидивов по состоянию на 108 неделю: Терифлуномид 14мг (n=370) - 57,1%; плацебо (n=388) - 46,8%.
Относительный риск (ДИ 95%) - 0,63 (0,50; 0,79).
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю Терифлуномид 14мг (n=370) - 15,8%; плацебо (n=388) - 19,7%.
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Каплана-Мейера по состоянию на 108 неделю (ДИ 95%) - 0,68 (0,47; 1,00).
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю: Терифлуномид 14мг (n=370) - 11,7%; плацебо (n=388) - 11,9%.
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Катана-Мейера (ДИ 95%) - 0,84 (0,53; 1,33).
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.
В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений PC и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым, исследованием, в ходе которого оценивали принимаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7мг и 14мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7мг (n=205) или 14мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) (в том очагами различной давности и локализации).
Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1альфа (в рекомендованной дозе, составляющей 44мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14мг составило 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1альфа составило 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%).
Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14мг/день и п/к интерфероном бета-1альфа 44мг не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1альфа (р=0,5953).
Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Фармакокинетика: биодоступность препарата приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (Tmax) составляет от 1 до 4 часов.
Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь 7мг и 14мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.
На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95% равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концентрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» AUC.
Терифлуномид в высокой степени (более 99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11л.
Биотрансформация: терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1% от принятой дозы препарата, причем через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5% и через почки (с мочой) 22,6%. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1% (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.
Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной процедуры выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2-х лет. Ускоренная процедура выведения терифлуномида может быть применена в любое время после прекращения приема препарата.
Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур: прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8г три раза в день плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
прием внутрь 50г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней. Если какая-либо ускоренная процедура выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно. К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида приводя, к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.
Если пациент отвечал на лечение препаратом применение ускоренной процедуры выведения терифлуномида может привести к возвращению активности заболевания.
Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста: на основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей менее 31%).
Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность: Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.