Инструкция по применению Темозоломид-ТЛ капсулы 100мг

Действующее вещество: темозоломид - 100,00 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, винная кислота, стеариновая кислота.

Темозоломид показан для лечения: взрослых пациентов с вновь диагностированной мультиформной глиобластомой - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией; детей в возрасте от 3 лет, подростков и взрослых пациентов с злокачественной глиомой (мультиформной глиобластомой или анапластической астроцитомой) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенной метастазирующей злокачественной меланомы - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет) Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата можно прерывать в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл, абсолютное количество тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ во время комбинированной фазы лечения представлены ниже. Критерий токсичности - перерыв в приеме препарата - прекращение приема препарата: абсолютное количество нейтрофилов - >/= 500/мкл, но <1500/мкл - </= 500/мкл; абсолютное количество тромбоцитов - >/= 10 000/мкл, но <100 000/мкл - </= 10 000/мкл; СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) - степень 2 - степень 3 или 4. Возобновление приема препарата возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл, абсолютное количество тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат назначают в дозе 150 мг/м2/сут в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата может быть увеличена до 200 мг/м2/сут при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а абсолютное количество тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид-ТЛ была 200 мг/м2/сут, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения приведены ниже. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата следует проводить, руководствуясь данными ниже. Ступени дозирования препарата при адъювантной терапии: ступень - доза (мг/м2/сут) - примечание: -1 - 100 - уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности; 0 - 150 - доза во время цикла 1; 1 - 200 - доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности). Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата при адъювантной терапии: критерий токсичности - уменьшить дозу препарата на 1 ступень - прекращение приема препарата: абсолютное количество нейтрофилов - <1000/мкл; абсолютное количество тромбоцитов - <50 000/мкл; СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) - степень 3 - степень 4. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет), распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат назначают в дозе 200 мг/м2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом на 23 дня (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день. Во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 1 раз в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов будет не ниже 1500/мкл, а абсолютное количество тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Рекомендации но модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы. Начинать лечение препаратом можно только при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1500/мкл и абсолютном количестве тромбоцитов не ниже 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, а затем еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а абсолютное количество тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл или абсолютном количестве тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные суточные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2/сут. Максимальная длительность лечения составляет 2 года. При первых признаках прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину. Выраженная миелосупрессия. Беременность. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Фармакодинамика. Темозоломид - имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток (при физиологических значениях pH) подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения -монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушаются структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, клеточный цикл. Фармакокинетика. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Смах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Смах на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация- время» (AUC) на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение Смах является клинически значимым, применять темозоломид с пищей не рекомендуется. После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (12-16 %). Быстро выводится из организма почками. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Впервые выявленная мулътиформная глиобластома (взрослые пациенты). Ниже указаны побочные эффекты, отмечавшиеся при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов проведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>/= 1/10), часто (от >/= 1/100 до <1/10), нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100). Комбинированная фаза лечения лучевой терапией / адъювантная фаза лечения. Механизмы сопротивляемости инфекциям: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция другая инфекция / кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция; нечасто - Herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром. Со стороны организма в целом: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто - "приливы" жара к лицу, астения, ухудшение состояния, озноб / астения, ухудшение состояния, озноб. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения / анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неччасто анемия, фебрильная нейтропения / лимфопения, петехии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - отеки, в том числе отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - сердцебиение, повышение артериального давления, геморрагический инсульт / отеки, в том числе периферические отеки, эмболия легочной артерии. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа, синусит, бронхит. Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром Иценко-Кушинга. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность и угнетение сознания, афазия, дисфазия, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, ажитация сонливость, расстройство речи, тремор / беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность сознания, афазия, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидны е расстройства, атаксия, нарушение координации, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, эпилептический статус, паросмия, жажда / галлюцинаци и, амнезия, атаксия, нарушение координации, гемиплегия, гиперестезия, нарушение чувствительности/сенсорные нарушения. Со стороны кожи и подкожной клетчатки, молочных желез: ояень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица / сухость кожи, кодный зуд; нечасто - фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация / эритема, нарушение пигментации, отек лица, повышенное потоотделение, боль в молочной железе. Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечная слабость / артралгия, мышечная слабость, миалгия, костномышечные боли; нечасто - боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия / боль в спине, миопатия. Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения / нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто - боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения / боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха / ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, средний отит, звон в ушах / глухота, боль в ухе, головокружение. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности аланинаминотранс феразы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса / повышение активности аланинаминот рансферазы, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса; нечасто - гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма- глютамилтранспептидазы, аспартатам и нотрансферазы, ферментов печени / гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит , заболевания зубов. Со стороны мочеполовой систему: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи / недержание мочи; нечасто - импотенция / дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечались в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмечавшиеся при приеме препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>/= 1/10), часто (от >/= 1/100 до <1/10), нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100), редко (от >/= 1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Со стороны системы кроветворения: часто тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17 % пациентов соответственно при глиоме и у 20 и 22 % соответственно при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темозоломид-ТЛ при этом потребовалась в 8 и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3,0 и 1,3 % случаев при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21-м и 28-м днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечалось. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2- й (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4 %. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая миелолейкоз, а также развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу!

При использовании препарата в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно -при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом. Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

С осторожностью: у пациентов старше 70 лет; при выраженной почечной или печеночной недостаточности; при редких наследственных заболеваниях, таких как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Исследований применения темозоломида у беременных не проводилось, поэтому он противопоказан для применения при беременности. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Нет данных о проникновении темозоломида в грудное молоко. В период лечения темозоломидом следует отказаться от грудного вскармливания. Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом с пациентами мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы. Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом возникает тошнота или рвота, при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата, повторять прием препарата в тот же день не следует. В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Детям 3 лет и старше темозоломид назначается при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Имеется ограниченный опыт применения темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет. Клинический опыт применения препарата при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Безопасность и эффективность темозоломида у детей младше 3 лет не установлены. Фармакокинетические показатели темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата таким пациентам следует проявлять осторожность. Фармакокинетика темозоломида не зависит от возраста, однако у пожилых пациентов старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых, поэтому пациентам пожилого возраста темозоломид следует назначать с осторожностью. При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды. Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами или выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.