Инструкция по применению Темодал капсулы 250мг

Активное вещество: темозоломид 250 мг. Вспомогательные вещества: лактоза 154,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0.7 мг, винная кислота 9.0 мг, стеариновая кислота 13,5 мг.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией. Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. Распространенная метастазирующая злокачественная меланома в качестве терапевтического средства первого ряда.

Препарат Темодал® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темодал® применяется в дозе 75 мг/кв.м ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл, критерий токсичности (СТС) - не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темодал® назначается в дозе 150мг/кв.м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темодал® может быть увеличена до 200 мг/кв.м в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл , а количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/кв.м, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темодал® назначается в дозе 200 мг/кв.м один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/кв.м один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/кв.м в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл. Дети. Препарат Темодал® у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темодал® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы. У пациентов, принимающих препарат Темодал®, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Темодал® можно только при абсолютном количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня и далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100мг/кв.м, 150 мг/кв.м и 200 мг/кв.м. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/кв.м. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темодал® следует прекратить.

Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК). Выраженная миелосупрессия. Беременность. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18; лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома). С осторожностью: Редкие наследственные заболевания такие, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозпая мальабсорбция. Пожилой возраст (старше 70 лет). Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Препарат Темодал® противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темодал®. Неизвестно, проникает ли Темодал® в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Темодал®.

Противоопухолевое средство. Фармакодинамика. Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Фармакокинетика. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Смах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1.5 часа (самое раннее через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде (АИК) 4-амино-5- имидазолкарбоксамида гидрохлорида темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Cmin на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) на 9%. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же. как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/кв.м на один цикл лечения.

Нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>10% случаев), часто (от >1% до <10%), нечасто (от >0,1% до <1%), редко (от >0,01% до <0,1%) и очень редко (0,01%). Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией). Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям: часто - кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - отеки, в том числе ног, кровоизлияния; нечасто - ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг. Со стороны органов дыхания: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа. Со стороны эндокринной системы: нечасто синдром Иценко-Кушинга. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто алопеция, сыпь; часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация. Со стороны нервной системы: очень часто головная боль; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия. Со стороны органа зрения: часто нечеткость зрения; нечасто - боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения. Со стороны мочеполовой системы: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи; нечасто - импотенция. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени. Со стороны организма в целом: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто - «приливы» жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб. Адъювантная фаза лечения Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция; нечасто - herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии. Со стороны органов дыхания: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит. Со стороны эндокринной системы: нечасто синдром Иценко-Кушинга. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто - галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, миопатия. Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто - боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения. Со стороны мочеполовой системы: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ушах, вертиго. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса; нечасто - гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Со стороны организма в целом: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто - астения, ухудшение состояния, озноб. Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению в 14% случаев. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые). Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; часто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4 %. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая панцитопению; очень редко - ангионевротический отек. Данные пострегистрационных исследований. В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию. Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом. Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаповируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), включая некоторые случаи с летальным исходом.Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита, пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/кв.м(суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом. Лечение. Антидот к препарату Темодал® не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал®, следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии у всех пациентов, получающих препарат Темодал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Противорвотная терапия. Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал®, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия. Влияние на функцию почек. Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс препарата Темодал®. Влияние на функцию печени. Нет данных о влиянии препарата Темодал® на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин. Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Фармакокинетические показатели препарата Темодал® у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью) сопоставимы. Очень редко при лечении препаратом Темодал® отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения препаратом Темодал®. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата Темодал®. Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации ВГВ, которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГВ. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГВ должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения препаратом Темодал®. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГВ. Дети. Нет клинических данных по применению препарата Темодал® у детей младше 3 лет. Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал® и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы. При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 30 °С.