Инструкция по применению Тамоксифен Гексал таблетки 20мг

Активное вещество: тамоксифена цитрат 30,4 мг, что эквивалентно 20 мг тамоксифена соответственно. Вспомогательные вещества: лактоза 1Н2О 142,6 мг; натрия крахмала гликолат 20,0 мг; повидон 5,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 49,6 мг; магния стеарат 2,4 мг.

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; лечение местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами; рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации). Препарат также может быть применен при других солидных опухолях, резистентных к стандартным методам лечения, при наличии гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Внутрь. Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или, разделяя необходимую дозу на два приема, утром и вечером. Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется 20 мг тамоксифена. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, обычно требуется длительное лечение. В качестве адъювантной терапии у женщин с раком молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения тамоксифеном около 5 лет.

Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому компоненту препарата. Беременность и кормление грудью. Детский возраст (до 18 лет). Одновременное применение с анастрозолом.

Фармакодинамика: Тамоксифен - это нестероидный препарат из группы трифенилэтиленов, обладающий комбинированным спектром фармакологического действия, как антагониста, так и агониста эстрогенов в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием рецепторов эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели. У женщин с эстроген-положительными/неспецифицированными опухолями молочной железы адъювантная терапия тамоксифеном значительно сокращает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни до 10 лет. Более выраженный эффект достигается при лечении в течение пяти лет, нежели чем при 1- или 2-годичном лечении и не зависит от возраста, климактерического состояния, дозы тамоксифена или вспомогательной химиотерапии. Приблизительно у 10-20 % женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен приводит к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Кроме того, имеются сообщения, что у женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен сохраняет минеральную плотность костной ткани. Изменчивость клинического ответа на применение тамоксифена может быть связана с полиморфизмом изофермента CYP2D6. Низкая скорость метаболизма может быть сопряжена с пониженным терапевтическим ответом. Не выработаны рекомендации по лечению тамоксифеном «медленных» метаболизаторов изофермента CYP2D6. Фармакокинетика: После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови при применении 20-40 мг/сутки обычно достигается после 3-4 недельного приема. Связь с белками плазмы крови составляет 98 %. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Основной сывороточный метаболит, N-дезметилтамоксифен, и последующие метаболиты обладают практически такими же антиэстрогенными свойствами, как и исходное вещество. Тамоксифен и его метаболиты накапливаются в печени, легких, головном мозге, поджелудочной железе, коже и костях. Тамоксифен метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP3A4 до N-дезметилтамоксифена, который в дальнейшем метаболизируется при помощи изофермента CYP2D6 до другого активного метаболита - эндоксифена. У пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 в такой же степени снижает концентрацию эндоксифена в крови. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, через кишечник и лишь небольшие его количества выделяются почками.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), нечасто (1/1000, <1/100), редко (1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: транзиторная анемия; нечасто: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения; редко: агранулоцитоз, нейтропения; очень редко: тяжелая нейтропения, панцитопения. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: задержка жидкости в организме; часто: увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови; очень редко: значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов (иногда в сочетании с панкреатитом); частота неизвестна: увеличение массы тела, анорексия. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию и дисгевзию); частота неизвестна: депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: часто: нарушение зрения (обратимое лишь отчасти, вследствие развития катаракты, изменения роговицы и/или ретинопатии. Риск развития катаракты возрастает по мере увеличения длительности терапии тамоксифеном); редко: нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в редких случаях с развитием слепоты). Нарушения со стороны сосудов часто: судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия в т.ч. тромбоз мелких сосудов, тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто: инсульт. Нарушения со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто: интерстициальный пневмонит; Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: увеличение активности «печеночных» трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто: цирроз печени; очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некроз гепатоцитов, печеночная недостаточность (в т. ч. с летальным исходом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: кожная сыпь (включая отдельные сообщения о полиморфной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона, буллезном пемфигоиде); часто: алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко: кожный васкулит; очень редко: кожная красная волчанка; частота неизвестна: крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: миалгия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто: вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто: зуд в области гениталий, увеличение фибромиомы матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко - эндометриоз); нечасто: рак эндометрия; редко: поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин. Врожденные, наследственные и генетические нарушения: очень редко: поздняя кожная порфирия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы») (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена), повышенная утомляемость; редко: оссалгия (боль в костях), боль в области пораженных тканей (особенно вначале терапии); частота неизвестна: повышение температуры тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень редко: реактивация лучевых ожогов.

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление вышеописанных побочных реакций. Также имеются единичные сообщения, что при применении тамоксифена в стандартной дозе несколько раз в день может удлиняться интервал QT. Исследования на животных показали, что передозировка в 100-200 раз по сравнению с рекомендованной суточной дозой может оказывать эстрогенный эффект. Лечение: специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При совместном применении тамоксифена и цитотоксических препаратов повышается риск тромбоэмболических осложнений. Применение ингибиторов ароматазы в адъювантном режиме с тамоксифеном не повышает эффективность терапии по сравнению с монотерапией тамоксифеном. Имеются сообщения о значительном усилении антикоагулянтного эффекта препаратов кумаринового ряда (например, варфарина) при совместной терапии с тамоксифеном. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении комбинации этих препаратов. Следует избегать совместного применения тамоксифена с антиагрегантами во избежание развития кровотечений в случае тромбоцитопении. Сопутствующая терапия препаратами, снижающими выведение кальция (например, тиазидными диуретиками), увеличивает риск развития гиперкальциемии. На фоне комбинированной терапии тамоксифеном и тегафуром может повышаться риск активизации хронического гепатита и развития цирроза печени. Совместное применение тамоксифена с гормональными препаратами (например, с эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами) может привести к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При совместном применении тамоксифена с препаратами, чей метаболизм связан с изоферментом CYP3A4, (например, рифампицин) возможно снижение плазменной концентрации тамоксифена. Клинический эффект данного взаимодействия не известен. При применении ингибиторов изофермента CYP2D6 плазменная концентрация одного из наиболее активных метаболитов тамоксифена (эндоксифена) снижается на 65-75%, что может приводить к снижению эффективности терапии тамоксифеном. К таким препаратам относятся (но не ограничиваясь этим списком): селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцет, бупропион). Рекомендуется избегать назначения этих препаратов у пациентов, принимающих тамоксифен. При одновременном применении тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение плазменной концентрации тамоксифена и N- дезметилтамоксифена. Не следует применять тамокеифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакокинетическое действие последнего.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами, сопутствующая терапия ингибиторами CYP2D6, редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе таблетки содержится лактоза). Противопоказано применение препарата при беременности. Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, несмотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена. Пациентки в пременопаузе должны быть тщательно обследованы на предмет беременности перед началом лечения. Пациентки, принимающие препарат, должны использовать барьерные или другие негормональные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение двух месяцев после его прекращения для предотвращения наступления беременности. Грудное вскармливание невозможно во время терапии тамоксифеном, поскольку он ингибирует лактацию при применении 20 мг 2 раза в неделю. При прекращении применения тамоксифена выработка молока не начинается в течение нескольких месяцев, вследствие сохранения терапевтического эффекта препарата. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в грудное молоко, поэтому при необходимости лечения препаратом в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. У пациенток в пременопаузе, получающих лечение тамоксифеном по поводу рака груди, менструации могут прекратиться или стать нерегулярными. Женщины, получающие тамоксифен, должны регулярно проходить гинекологические осмотры. При появлении кровянистых выделений из влагалища или вагинальных кровотечениях рекомендуется отмена препарата и проведение срочного комплексного обследования. У пациентов с метастатическим поражением костей во время начального периода лечения следует регулярно определять концентрацию кальция в плазме крови. В случае выявления выраженных нарушений прием тамоксифена следует временно прекратить. В период терапии тамоксифеном необходимо периодически контролировать показатели коагулограммы, концентрацию кальция в плазме крови, картину периферической крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов), показатели функции печени, регулярно контролировать уровень артериального давления. У пациентов с исходной гиперлипидемией в процессе лечения необходимо регулярно контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. На фоне терапии тамоксифеном повышается риск развития рака эндометрия и саркомы матки (чаще злокачественной смешанной опухоли Мюллера). Механизм развития данной патологии неизвестен, однако он может быть связан с эстроген-подобным действием тамоксифена. Имеются сообщения, что у пациентов с раком молочной железы после лечения тамоксифеном возникают дополнительные очаги первичной опухоли в тканях, отличных от эндометрия, и в противоположной пораженной молочной железе. Причинно-следственная связь возникновения данных опухолей не была установлена, и клиническая значимость наблюдений остается неясной. При отсроченной микрохирургической реконструкции молочной железы тамоксифен может повышать риск развития микроваскулярных осложнений со стороны лоскута. Перед началом терапии тамоксифеном пациент должен пройти обследование у офтальмолога. Если в период лечения тамоксифеном возникают нарушения со стороны органа зрения (катаракта или ретинопатия), необходимо в кратчайшие сроки провести офтальмологическое обследование, так как некоторые подобные нарушения могут регрессировать при условии отмены тамоксифена на ранней стадии их развития. В случае развития тяжелой тромбоцитопении, лейкопении или гиперкальциемии, необходимо провести индивидуальную оценку риска и пользы проведения дальнейшей терапии и тщательно контролировать состояние пациента. Полиморфизм CYP2D6 может быть причиной недостаточной эффективности препарата - у пациентов, гомозиготным по нефункциональным аллелям CYP2D6, наблюдается замедление метаболизма тамоксифена, что снижает концентрацию эндоксифена (одного из наиболее важных активных метаболитов тамоксифена) в плазме крови и клинический ответ на терапию препаратом. Рекомендации по применению препарата у пациентов- «медленных» метаболизаторов не выработаны. Совместное применение тамоксифена и ингибиторов CYP2D6 может снижать плазменную концентрацию эндоксифена и эффективность терапии.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.