Инструкция по применению Сунитиниб капсулы 25мг

Действующее вещество: Сунитиниба малат 33,4 мг, в пересчете на Сунитиниб 25 мг. Вспомогательные вещества: маннитол (ЕР, USР) 39,7 мг, кроскармеллоза натрия (ЕР, USР) 5,0 мг, повидон К 30 (ЕР, USР) 4,2 мг, магния стеарат (USР) 1,2 мг.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами. Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания. Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после нефрэктомии.

Внутрь. Прием препарата не зависит от приема пищи. Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости: Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами: Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель. Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания: Рекомендуемая доза сунитиниба составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва. Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточного рака после нефроэктомии: Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки и режиме 4/2 в течение девяти 6-недельных циклов (приблизительно 1 год). Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день. В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза сунитиниба может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроинтестинальными и почечноклеточными опухолями. Для адъювантной терапии почечноклеточного рака дозу можно модифицировать с шагом снижения 12,5 мг вплоть до 37,5 мг с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, использовавшаяся в исследовании адъювантной терапии почечноклеточного рака фаза 3, составляла 50 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прекращение приема препарата. Для пациентов с распространенным почечноклеточным раком, которые не переносят прием сунитиниба в режиме 4 недели с перерывом в 2 недели, может быть рассмотрен режим 2 недели приема с перерывом в 1 неделю. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза сунитиниба должна составлять не более 50 мг в сутки. При появлении признаков прогрессирования заболевания применение сунитиниба следует прекратить. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с потенциальными ингибиторами изофермента СYР3А4, такими как кетоконазол. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы сунитиниба минимум до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и минимум до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Также следует избегать совместного применения сунитиниба с потенциальными индукторами изофермента СYР3А4, такими как рифампицин. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться увеличение суточной дозы сунитиниба, которое должно проводиться поэтапно, на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 52,5 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы), основываясь на тщательном мониторировании переносимости препарата. Применение у детей: эффективность и безопасность сунитиниба у детей не установлена. Применение у пациентов пожилого и старшего возраста: коррекции дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушениями функции печени: у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. Применение у пациентов с нарушениями функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (в том числе при проведении гемодиализа) не требуется коррекции начальной дозы сунитиниба. Дальнейший подбор дозы у данной категории пациентов следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

Повышенная чувствительность к сунитинибу или любому другому компоненту препарата. Тяжелая степень печеночной недостаточности. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст (эффективность и безопасность сунитиниба у детей не установлена). С осторожностью. Сунитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QТ в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца (инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное /периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность), цереброваскулярными осложнениями или транзиторными ишемическими нарушениями, или легочной эмболией, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента СYР3А4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, а также при одновременном применении с бисфосфонатами. Применение при беременности н в период грудного вскармливания. Исследования применения сунитиниба у беременных не проводилось. На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Сунитиниб не следует применять беременным или женщинам, которые не используют надежные способы контрацепции. Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии сунитинибом, необходимо использовать надежные способы контрацепции. В том случае если препарат применяется во время беременности или беременность наступила на фоне применения сунитиниба, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать наступления беременности в период терапии сунитинибом. Нет данных о том, выделяется ли сунитиниб или его активный метаболит в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание на фоне приема сунитиниба, так как обычно лекарственные средства выделяются в грудное молоко и риск побочного действия на ребенка велик.

Фармакодинамика. Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (РDGFRальфа и РDGFRбета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRFЗ), рецептора фактора стволовых клеток (КIТ), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (СSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (REТ). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFбета, VEGRF2 и КIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RЕТ или КIТ), in vitro и PDGRFбета- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo. Фармакокинетика. Всасывание. Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Сmах) составляет 6-12 часов (tmах) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба. Распределение. Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95% и 90% соответственно без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л. При применении сунитиниба в дозах 25 - 100 мг площадь под кривой концентрация- время» (АUС) увеличивается пропорционально дозе. Рассчитанные значения константы диссоциации изоферментов СYР (СYР1А2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6, СYР2Е1, СYР3А4/5 и СYР4А9/11) показывает, что вероятность клинически значимого взаимодействия сунитиниба и его активного метаболита с препаратами, метаболизируемыми перечисленными изоферментами, мала. Исследование in vitro показали, что сунитиниб не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты СYР, в том числе СYР3А4. Метаболизм. Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом СYР3А4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом СYР3А4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС). При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено. Выведение. Сунитиниб выводится в основном кишечником (61 %); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче а кале с радиоактивностью соответственно 91,5%, 86,4% и 73,8%. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и кале, но не обнаруживаются в плазме. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34 - 62 л/час (с вариабельностью этого показателя у различных пациентов до 40%). После однократного перорального приема сунитиниба его период полувыведения (Т1/2) и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов соответственно. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, масса тела, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ЕСGG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита. Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ЕСОG. Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба. Пациенты с нарушениями функции печени: сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются преимущественно ферментами печени. Системная экспозиция была одинаковой у пациентов с печеночной недостаточной легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с нарушениями функции почек: популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры сунитиниба не меняются у пациентов с клиренсом креатинина 42 - 347 мл/мин. После однократного введения сунитиниба его системная экспозиция не менялась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Несмотря на то, что ни сунитиниб, ни его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, у таких пациентов системная экспозиций была ниже на 47% для сунитиниба и на 31% для его активного метаболита.

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с терапией сунитинибом являлись: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения, опухолевое кровотечение, фебрильная нейтропения и повышение артериального давления. Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с терапией сунитинибом, являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушения пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» > 10 %; «часто» > 1 % и <10 %, «нечасто» > 0,1 % и < 1 %, «редко» > 0,01 % < 0,1 %, «очень редко» < 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна». Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - вирусные инфекции, респираторные инфекции, абсцесс, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис; нечасто - некротизирующий фасциит, бактериальные инфекции. Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; часто - лейкопения; нечасто - тромботическая микроакгиопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз, тиреоидит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипогликемия. Нарушения психики: очень часто - бессонница или повышенная сонливость; часто - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия, нарушение вкуса; часто - головокружение, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперстезия, агевзия; нечасто - внутримозговое кровоизлияние, нарушение мозгового кровоснабжения, транзиторная ишемическая атака; редко - инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышение слезоотделения, периорбитальный отек, отек век. Нарушения со стороны сердца: часто - ишемия миокарда, снижение или нарушение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); нечасто - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, в том числе хроническая, удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, кардиомиопатия, нарушение функции левого желудочка, перикардиальный выпот, экссудативный перикардит; редко - мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт». Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления; часто - венозные тромбоэмболии, в том числе тромбоз глубоких вен, «приливы», периферические отеки; нечасто - аневризма и расслоение артерии, кровотечение из опухоли; частота неизвестна - артериальная тромбоэмболия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ, носовое кровотечение, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, орофариангеальные боли, кровохарканье, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа, заложенность носа; нечасто - дыхательная недостаточность. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боли в области живота, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, стоматит, запор, глоссодиния (невралгия языка), анорексия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; часто - желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, вздутие живота, кровоточивость десен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка, дискомфорт в животе; нечасто - панкреатит, перфорация желудочно- кишечного тракта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность, холецистит; редко - гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), изменение окраски кожи, изменение цвета волос, волдыри, сухость кожи, эритема; часто - кожные реакции, поражении кожи, кожный зуд, шелушение кожи, алопеция, нарушение роста ногтей, эксфолиативный дерматит, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема; редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный невролиз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в конечностях, артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость; нечасто - формирование свищей, остеонекроз челюсти; редко - рабдомиолиз, миопатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия; нечасто - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, кровотечения из мочевыводящих путей, нефротический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, мукозиты, отек, лихорадка; часто - озноб, гриппоподобный синдром, боль в области грудной клетки; нечасто - замедленное заживление ран. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности липазы в плазме крови; часто - повышение активности амилазы и креатинин фосфокиназы в плазме крови, повышений концентрации мочевой кислоты в плазме крови, снижение концентрации белых кровяных телец в плазме крови, снижение концентрации тромбоцитов, гемоглобина в плазме крови, снижение массы тела, повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина в плазме крови. Описание отдельных побочных реакций. Инфекционные и паразитарные заболевания: сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс). Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу. Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включат поражение промежности, иногда с летальным исходом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), иногда с летальным исходов. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача. Нарушения со стороны сосудов. Артериальные тромбоэмболии: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе. В клинических исследованиях отмечали развитие тромбоэмболии легочной артерии. В одном случае прием сунитиниба был отменен. В нескольких случаях потребовалось снижение дозы сунитиниба или временное прекращение терапия. После возобновления терапии у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии. Венозные тромбоэмболии (ВТЭ): в исследовании гастроинтестинальных стромальных опухолей с двойной слепой фазой лечения у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного из получавших плацебо возникла ВТЭ; 5 из 7 случаев включали тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени тяжести, а 2 случая - явления 1 или 2 степени тяжести. Четыре из этих 7 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями прекратили лечение после первого возникновения ТГВ. У тринадцати пациентов (3 %) с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения сунитинибом, ранее не получавших лечения, и 4 (2 %) пациентов в 2 исследованиях с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, рефрактерной к терапии цитокинами, была зарегистрирована ВТЭ. У девяти из этих пациентов наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии: одно явление степени 2 и восемь — степени 4. У восьми пациентов отмечался ТГВ: 1 явление степени 1,2 явления — степени 2,4 явления — степени 3 и 1 явление — степени 4. У одного пациента с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании метастатического почечноклеточного рака, рефрактерного к терапии цитокинами, необходимо было приостановить применение препарата. Среди ранее не получавших лечения пациентов с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения ИФН-альфа у 6 (2 %) возникла ВТЭ; у 1 (<1 %) пациента — ТГВ степени тяжести 3, а у 5 (1 %) пациентов — тромбоэмболия легочной артерии, все случаи степени тяжести 4. В исследовании адъювантной терапии метастатического почечноклеточного рака тромбоэмболия легочной артерии была зарегистрирована у 2,0 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Случаи ТГВ регистрировались у 0,3 % пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших плацебо. Тромбоэмболия легочной артерии отмечалась приблизительно у 2,2 % пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению лечения сунитинибом; однако, в нескольких случаях необходимо было уменьшить дозу или временно прекратить лечение. После возобновления лечения случаев повторного возникновения тромбоэмболии легочной артерии не наблюдалось. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомполиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Пациенты, у которых наблюдаются симптомы токсического поражения мышечной ткани, должны получить соответствующую терапию. Долгосрочная безопасность в исследованиях почечноклеточного рака: долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с метастазирующим почечноклеточным раком была проанализирована в 9 завершенных клинических исследованиях применения препарата в качестве терапии первой линии у пациентов, рефрактерных к терапии бевацизумабом и цитокинами. Анализ включал данные от 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение в течение периода от 2 лет и до 6 лет. Длительное лечение сунитинибом не было связано с возникновением обусловленных проводимой терапией нежелательных явлений новых типов или большей тяжести, и, кроме гипотиреоза, токсичность не накапливалась.

Специфического антидота не существует. При передозировке сунитинибом лечение симптоматическое. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка. Имеются сообщения о случаях передозировки. В некоторых из этих случаев отмечали побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента СYР3А4, кетоконазолом, повышает Сmах и АUСо-оо комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49 % и 51 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента СYР3А4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации. Следует избегать совместного приема ингибиторов изофермента СYР3А4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента СYР3А4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента СУРЗА4, рифампицином, снижает Сmах и АUСо-оо комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 23 % и 46 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента СYРЗА4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема индукторов изофермента СYР3А4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента СYР3А4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Лечение препаратом Сунитиниб следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. В начале каждого цикла терапии препаратом Сунитиниб следует проводить полный анализ гематологических показателей. Кровотечения. Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Имеются сообщения о развитии легочного кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб по поводу почечноклеточного рака, гастроинтестинальных опухолей или немелкоклеточного рака легких. Важно: сунитиниб не зарегистрирован для лечения немелкоклеточного рака легких. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови. Носовое кровотечение, связанное с терапией сунитинибом было самым частым типом кровотечений у пациентов с солидными опухолями и возникало в 8 % случаев. Отмечалось в половине случаев у пациентов с геморрагическими осложнениями. Сердечно-сосудистая система. Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы (РТК) и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых был и зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия, большему риску развития связанной с лечением дисфункции левого желудочка. При назначении сунитиниба этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза. Во время терапии препаратом Сунитиниб пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями ФВЛЖ менее 50 % или уменьшении этого показателя более чем на 20 % по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата. В пострегистрационном периоде отмечались случаи нарушения сердечной функции (иногда с летальным исходом), такие как сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с имеющимся риском развития данных нарушений. На основании данной информации предполагается, что применение сунитиниба может повышать риск развития кардиомиопатии. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, не было других факторов риска развития кардиомиопатии, кроме действия самого препарата. Нарушения со стороны сосудов. Имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе. В клинических исследованиях отмечали развитие венозных тромбоэмболией, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При развитии тромбоэмболии легочной артерии в одном случае прием препарата Сунитиниб был отменен, а в нескольких случаях потребовалось снижение дозы или временное прекращение терапии. После возобновления терапии, у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии. Нарушение вкуса. В клинических исследованиях дисгевзия наблюдалась у 28 % пациентов, получавших терапию сунитинибом. Удлинение интервала QТ. При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QТсF (коррекция Фредерика). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QТ в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента СYР3А4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения препаратом Сунитиниб рекомендуется ЭКГ- контроль. Повышение артериального давления. Повышение артериального давления очень часто отмечается у пациентов, получающих терапию сунитинибом. Пациентов следует обследовать на предмет повышения артериального давления, используя стандартные методы контроля. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию. Нарушения со стороны дыхательной системы. Из клинических исследований исключали пациентов со случаями тромбоэмболии легочной артерии, зарегистрированных в течение 12 месяцев до начала терапии сунитинибом. У пациентов, получавших сунитиниб в 3 фазе регистрационных исследований, отмечали случаи нарушения функции дыхательной системы (например, диспноэ, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии или отек легких). Приблизительно 22,2 % пациентов с солидными опухолям и, которые получали терапию сунитинибом, отмечали случаи нарушения функции легких. Случаи тромбоэмболии легочной артерии отмечали приблизительно у 3,1 % пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и у 1,2 % пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком, которые получали терапию сунитинибом в 3 фазе клинических исследований. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавших сунитиниб в 3 фазе клинических исследований, не отмечали случаев тромбоэмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались во время пострегистрационных исследований. Аневризма и расслоение артерии. Примененение ингибиторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у пациентов с гипертензией или без нее может привести к формированию аневризмы и/или расслоению артерии. До начала терапии сунитинибом, необходимо тщательно оценить возможные риски у пациентов, имеющих такие факторы риска как гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе. Нарушение функции щитовидной железы. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Также рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. В пострегистрационных клинических исследованиях отмечали случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза. Кожа и подкожные ткани. Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения сунитинибом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи. Другими возможными нежелательными явлениями при применении сунитиниба могут быть сухость, истончение кожи или образование на ней трещин, пузырей или появление местной сыпи на ладонях и ступнях. Данные эффекты не имеют склонности к распространению, обычно обратимы и в большинстве случаев не приводили к необходимости отмены терапии. Отмечались редкие случаи тяжелых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, поражения кожи, похожие на синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Следует отменить терапию сунитинибом в случае развития симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или мультиформной эритемы (например, прогрессирующая кожная сыпь, обычно с образованием пузырей и поражением слизистых оболочек). Если диагноз синдрома Стивенса-Джонсона подтверждается, терапию не возобновляют. В некоторых случаях пациенты с подозрением на мультиформную эритему переносили возобновление терапии в меньших дозах после раз решения симптомов поражения кожи; некоторые из этих пациентов одновременно получали терапию глюкокортикостероидами или антигистаминными препаратами. Поражение желудочно-кишечного тракта. У пациентов с интра-абдоминальными опухолями, получающими терапию сунитинибом, отмечали серьезные осложнения (в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта), в некоторых случаях с летальным исходом. Тошнота, диарея, диспепсия, стоматит и рвота могут возникать при применении сунитиниба. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения противорвотных или противодиарейных препаратов в качестве поддерживающей терапии. Панкреатит. В клинических исследованиях при применении сунитиниба отмечали случаи развития панкреатита. У пациентов с различными солидными опухолям и, получающими терапию сунитинибом, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. Повышения активности липазы были преходящими и в основном не сопровождались симптомами панкреатита. Во время лечения сунитинибом периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита следует прекратить лечение сунитинибом и провести соответствующую терапию. Судороги. У пациентов с радиологическими признаками метастазов в головной мозг или с синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог (в некоторых случаях с летальным исходом). Пациентов с метастазами в головой мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как повышение артериального давления, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль артериального давления. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием сунитиниба. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача. Тромботическая микроангиопатия. В кинических исследованиях и при постмаркетинговом применении сунитиниба в монотерапии и в комбинации с бевацизумабом, сообщалось о случаях ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпура и гемолитико-уремический синдром, иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу. При развитии у пациентов ТМА применение сунитиниба необходимо прекратить. После прекращения лечения наблюдалось исчезновение симптомов ТМА. Протеинурия. Имеются сообщения о развитии протеинурии или нефротического синдрома на фоне терапии сунитинибом. Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжелой степени тяжести не оценивалось. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить. Гипогликемия. Во время терапии сунитинибом у некоторых пациентов отмечали снижение концентрации глюкозы в крови. В некоторых случаях такие изменения сопровождались клиническими симптомами. Следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, корректировать дозу гипогликемических препаратов. Гепатотоксичностъ. Во время терапии сунитинибом отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать показатели «печеночных» ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, концентрация билирубина) до начала терапии сунитинибом, во время каждого цикла терапии и при наличии клинических показаний. При развитии побочных эффектов со стороны функции печени III и IV степени следует приостановить прием препарата. В случае если симптомы гепатотоксичности не разрешаются, применения препарата следует отменить. Гематологические нарушения. Имеются сообщения о снижении количества нейтрофилов и тромбоцитов на фоне применения сунитиниба. Перечисленные случаи не являются кумулятивными, обычно были обратимыми и не приводили к отмене терапии. В некоторых случаях отмечалось развитие фатального кровотечения в сочетании с тромбоцитопенией. У пациентов, получающих лечение сунитинибом, перед началом каждого цикла терапии следует проводить полный анализ крови. Синдром лизиса опухоли. Пациенты с большой опухолевой массой (до начала лечения сунитинибом) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, так как у них имеется наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли. Инфекции и инвазии. Сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часто из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычным для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), сепсис. Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную и грибковую природу. Некротизирующий фасцит. Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасцита, в том числе промежности, в некоторых случаях с летальным исходом. При развитии данного нежелательного явления следует отменить прием сунитиниба и назначить соответствующее лечение. Хирургические вмешательства. На фоне применения сунитиниба отмечали случаи замедленного заживления ран. В случае необходимости проведения обширного хирургического вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема сунитиниба. Имеются ограниченные данные о времени после операции, по окончании которого возможно возобновить терапию. Таким образом, решение о возобновлении терапии следует принимать на основании оценки состояния раны после операции. Остеонекроз челюсти. На фоне применения сунитиниба отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большая часть случаев отмечалась у пациентов на фоне внутривенного введения бисфосфонатов, прием которых является фактором риска развития остеонекроза челюсти. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов. Кроме того, инвазивные процедуры по поводу заболеваний полости рта также являются факторами риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом терапии сунитинибом следует провести стоматологическое обследование. Образование свищей. Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом. При образовании свищей терапию сунитинибом следует прекратить. Имеются ограниченные данные о применении сунитиниба после образования свищей. Реакция гиперчувствительности/ангионевротический отек. В случае развития ангионевротического отека в результате реакции гиперчувствительности следует прекратить терапию сунитинибом и назначить стандартное лечение. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Нет данных о влиянии препарата Сунитиниб на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной ткани, органов зрения или нервной системы при применении препарата Сунитиниб следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.