Инструкция по применению Совальди таблетки 400мг

Действующее вещество: софосбувир - 400,0мг; вспомогательные вещества: маннитол - 360,0мг; целлюлоза микрокристаллическая - 356,0мг; кроскармеллоза натрия - 60,0мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0мг; магния стеарат - 18,0мг.

Препарат Совальди показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Для приема внутрь. Лечение препаратом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Одну таблетку, 400мг, препарата рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Если опоздание в приеме препарата составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Совальди, необходимо принять еще одну дозу препарата. Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Совальди, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов). Препарат Совальди должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами. Монотерапия препаратом Совальди не рекомендуется. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии представлены далее. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии. Пациенты с хроническим гепатитом C генотипов 1,4, 5 или 6: Совальди + рибавирин + пэгинтерферон альфа - длительность терапии 12 недель; совальди + рибавирин (только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа) - длительность терапии 24 недели. Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2: совальди + рибавирин - длительность терапии 12 недель. Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3: совальди +рибавирин + пэгинтерферон альфа - длительность терапии 12 недель; совальди + рибавирин - длительность терапии 24 недели. Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени: Совальди + рибавирин - длительность терапии до трансплантации. Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди. рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» - пациенты, ожидающие трансплантации печени. Доза рибавирина в комбинации с препаратом Совальди определяется, исходя из массы тела пациента (менее 75кг= 1000мг и более 75кг= 1200мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема. Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания». Изменение дозы: не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди. Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа». Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. Далее приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди. Снизить дозу рибавирина до 600мг/сутки, если: концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца менее 10г/дл; снижение концентрации гемоглобина на 2г/дл и более в течение любых 4 недель терапии у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии. Отменить прием рибавирина если: концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца менее 8,5г/дл; концентрация гемоглобина на менее 12г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии. После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000мг - 1200мг в сутки). Если прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди, то следует отменить и терапию препаратом Совальди. Пожилые пациенты: не требуется изменять дозу препарата у пожилых пациентов. Почечная недостаточность: не требуется изменять дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК менее 30мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа. Печеночная недостаточность: не требуется изменять дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность препарата у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена. Пациенты, ожидающие трансплантации печени: при определении длительности применения препарата у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента. Дети: безопасность и эффективность терапии препаратом у детей и подростков в возрасте моложе 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата. Беременность. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции). Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 30мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов). Сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении препарата Совальди у данной популяции пациентов). Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции пациентов). У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин). С осторожностью: у пациентов с генотипом 1,4,5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B). У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир). У пациентов, получающих комбинацию препаратов Совальди и Даклинза, на фоне сопуствующей терапии амиодароном. Беременность: нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди во время беременности. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека. Применение Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином: однако, если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации). Грудное вскармливание: не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком. Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат не следует применять в период грудного вскармливания. Влияние на репродуктивную функцию: данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Фармакодинамика: софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов lb, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК. Противовирусная активность: в исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015мкмоль. Среднее значение EC50± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3. Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека. Резистентность. В культуре клеток: пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа. В клинических исследованиях: из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС более 1,000МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования. Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения: при анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения. Перекрестная резистентность: репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B , ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A. Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6. Дети: не установлена эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют. Фармакокинетика: софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (более 90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2ч вне зависимости от величины принятой дозы. Cmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010нг/час/мл и 7200нг/час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно. Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеина Р, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика МАТЕ1. Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (более 90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. После однократного, перорального приема 400мг [14С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и более 90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу). После однократного перорального приема 400мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80 %, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно. Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200мг до 400мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе. Дети: параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены. Пожилые пациенты: у пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) . В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими. Пол и раса: не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов. Почечная недостаточность: по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, более 80мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХТТН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Печеночная недостаточность: по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира. Взаимосвязь фармакокинетики/ Фармакодинамики: было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS- 331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400мг.

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе КИ, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР. Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель. Совальди изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница. Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), или очень редко (менее 1/10000). НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение концентрации гемоглобина, анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов; часто - анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела. Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания. Нарушения со стороны органа зрения: часто - неясное зрение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия, запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине, мышечные спазмы. Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - лихорадка, боль в груди, астения. Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС: профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ. Пациенты, ожидающие трансплантации печени: профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ. Брадикардия и блокада сердца: были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даютатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений.

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400мг). Специфический антидот для препарата Совальди отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение передозировки препаратом включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) - не является. Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата, поэтому не следует их применять одновременно. Совместное применение Совальди с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, препарат можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков. Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет. Другие взаимодействия: далее приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен, увеличен или уменьшен, по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Таблица 4: Взаимодействия между препаратом Совальди и другими лекарственными препаратами: Модафинил + совальди. Предполагается, что при совместном применении препарата совальди с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата. Такое совместное применение не рекомендуется. Амиодарон + совальди. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией препаратов Совальди и Даклинза рекомендуется особенно тщательный контроль Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин + совальди. Предполагается, что при совместном применении Совальди с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата. Такое совместное применение не рекомендуется. Препарат Совальди не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, мощными индукторами P-gp в кишечнике. Рифабутин, рифампицин, рифапентин + совальди. Предполагается, что при совместном применении Совальди с рифабутином или рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять Совальди совместно с рифампицином, мощным индуктором P-gp в кишечнике. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) + совальди. Не следует применять препарат Совальди одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор P-gp в кишечнике. Боцепревир (ВОС), телапревир (TPV) + совальди. Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии Совальди с боцепревиром или телапревиром. Метадон (поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки]) + совальди. При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона. Циклоспорин (600мг однократная доза)+ совальди. При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина. Такролимус (5мг однократная доза) + совальди. При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса. Эфавиренз (600мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза. Эмтрицитабин (200мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина. Тенофовир (300мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с тенофовиром не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира. Рилпивирин (25мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина. Дарунавир /ритонавиром (800/100мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром). Ралтегравир (400мг один раз в сутки) + совальди. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира. Норгестимат/этинилэстрадиол + совальди. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

Совальди не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с Совальди, препарат также должен быть отменен. Перед началом применения препарата следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов. Брадикардия и блокада сердца: сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен. В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией препаратов Совальди и Даклинза допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией препаратов Совальди и Даклинза. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники. При необходимости начать комбинированную терапию препаратами Совальди и Даклинза пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения. Все пациенты, принимающие комбинацию препаратов Совальди и Даклинза вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 и 6, ранее получавшие лечение Не проводилось КИ препарата у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов. Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B). Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа: объем данных КИ в поддержку применения препарата у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен. Лечение пациентов с ХГС 1,4, 5 и 6 генотипов без интерферона: режимы терапии Совальди без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении. Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия: для лечения гепатита С препарат следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения Совальди и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется. Беременность и одновременное применение рибавирина: в случаях, когда Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации). Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина: лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата. Такие лекарственные препараты не должны применяться в сочетании с Совальди. Почечная недостаточность: безопасность применения препарата Совальди не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК менее 30мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК менее 50мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ: данные по применению препарата у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: препарат оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.