Инструкция по применению Кевзара раствор для инъекций 131,6мг/мл 1,14мл

Действующее вещество: сарилумаб - 150мг. Вспомогательные вещества: L-гистидин - 3,26 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 3,26 мг, L-аргинина гидрохлорид - 7,84 мг, сахароза - 50 мг, полисорбат-20 - 2 мг, вода для инъекций до 1,00 мл

В комбинации с метотрексатом показан для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости. Препарат может назначаться в монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

Лечение препаратом должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели. Препарат вводят подкожно. При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности «печеночных» ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели. При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение до установления контроля над инфекционным процессом. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2х10^9/л. АЧН >1 - назначенную дозу не изменяют; АЧН 0,5-1 - следует прервать лечение до восстановления АЧН >1 х 10^9/л. Затем можно возобновить лечение в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; АЧН < 0,5 - следует отменить перпарат. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзарак у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150х10^3/мкл. 50-100 - следует прервать лечение препаратом до восстановления количества тромбоцитов >100 х 10^3/мкл. Затем можно возобновить лечение в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; < 50 - если при повторном анализе крови количество тромбоцитов <50х10^3/мкл, следует отменить препарат. Рекомендации при повышении активности "печеночных" ферментов: превышение верхней границы нормы (ВГН) значения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 1-3 раза - при клинической необходимости следует рассмотреть коррекцию дозы одновременно принимаемых БМАРП; превышение ВГН в 3-5 раз - следует прервать лечение до снижения активности АЛТ до уровня, менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Затем можно возобновить лечение препаратом дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; превышение ВГН в 5 раз - следует отменить препарат. Если введение препарата пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время. Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Нарушения функции печени Безопасность и эффективность препарата Кевзарак не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV). У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Не следует применять препарат у детей в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены). Препарат вводят подкожно. Все содержимое (1,14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить подкожно. Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции. Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами. Пациент может самостоятельно выполнять подкожную инъекцию или ее может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата должны быть обучены подготовке и введению препарата.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата. Активные серьезные инфекционные заболевания. Дети в возрасте до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

Фармакодинамика. Сарилумаб - человеческое м оноклональное антитело (подтип IgGl) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Ra), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp 130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 - это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов. После подкожного введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови. Эффективность и безопасность препарата были оценены в 3-х рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях. В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-а или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели. На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3-х лет терапии. В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2,6 (Индексу активности болезни по 28 суставам - С- реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом. В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования. Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели. В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счёта Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели. Через 52 недели терапии препаратом в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91 % и 68 %, соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата. В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY. Исследование MONARCH - 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг. Препарат в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса. Фармакокинетика. Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг подкожно 1 раз каждые 2 недели в течение до 52-х недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата. В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, минимальная концентрация (Cmin) и максимальная концентрация (Смах) сарилумаба составили 210±115 мг*сут/л, 6,95±7,6 мг/л и 20,4±8,27 мг/л, соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Смах сарилумаба составили 396±194 мг*сут/л, 16,7± 13,5 мг/л и 35,4 ±13,9 мг/л, соответственно. У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил 8,3 л. Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG). Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный период полувыведения от 8 до 10 дней и терминальный период полувыведения, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней, соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью. У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели. Взаимодействие с субстратами цитохрома Р450 Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового подкожного введения сарилумаба в дозе 200 мг, экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45 % и 36 % соответственно. Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14 % пациентов в возрасте старше 65 лет), показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах 150 мг и 200 мг продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг. Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции. Безопасность препарата в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзарак не менее 24 недель, 1546 пациентов - не менее 48 недель, 1020 пациентов - не менее 96 недель и 624 пациента - не менее 144 недель. Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от> 1/1000 до < 1/100); редко (от> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия. Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - эритема и зуд в месте введения препарата. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84,5, 81,0 и 75,1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата в дозе 200 мг и БМАРП, препарата в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП, соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4,3, 3,0 и 3,1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата в дозе 200 мг и БМАРП, в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП, соответственно. При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57,3 и 3,4 случаев на 100 пациенто-лет, соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций. Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию препаратом в сочетании с БМАРП. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего препарат, развилась перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (0,11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0,14 случая на 100 пациенто-лет. Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикостероидами или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом. В популяции пациентов, получавших препарат в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат Кевзара (0,9 % - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0,5% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0,2 %). При оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзарак в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0,2% пациентов, которые получали препарат Кевзарак в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат Кевзарак в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения препарата были зарегистрированы у 9,5 %, 8 % и 1,4 % пациентов, получавших препарат в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо, соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения препарат был преждевременно отменен у двух пациентов (0,2 %). Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат. Снижение количества нейтрофилов < 1 х 10^9/л отмечалось у 6,4 % и 3,6 % пациентов в группах, принимавших препарат Кевзарак в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП, соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов < 0,5 х 10^9/л отмечалось у 0,8% и 0,6% пациентов в группах, принимавших препарат в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП, соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например, прерывание терапии препаратом или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом, наблюдения относительно числа нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. Снижение количества тромбоцитов <100*10^3/мкл наблюдалось у 1,2% и у 0,6% пациентов в группах, принимавших препарат в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП, соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась. При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом, наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было. У пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз изменение схемы лечения, то есть прерывание терапии препаратом или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности «печеночных» трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. Частота повышения активности "печеночных" трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях: >3-5 х ВГН АСТ при плацебо+БМАРП 0%, Кевзара 150мг+БМАРП 1,2%, Кевзара 200мг+БМАРП 1,1%, Кевзара монотерапия 1,1%; >5 х ВГН АСТ при плацебо+БМАРП 0%, Кевзара 150мг+БМАРП 0,6%, Кевзара 200мг+БМАРП 0,2%, Кевзара монотерапия 0%. АЛТ: >3-5 х ВГН при плацебо+БМАРП 0,6%, Кевзара 150мг+БМАРП 3,2%, Кевзара 200мг+БМАРП 2,4%, Кевзара монотерапия 1,9%; >5 х ВГН при плацебо+БМАРП 0%, Кевзара 150мг+БМАРП 1,1%, Кевзара 200мг+БМАРП 0,8%, Кевзара монотерапия 0,2%. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (липопротеины низкой плотности [ЛПНП], липопротеины высокой плотности [ЛПВП] и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечения комбинацией препарата и БМАРП. На 4-й неделе терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов - на 23 мг/дл, среднее значение ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й недели терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было. При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. Как и все белковые лекарственные препараты, препарат обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4%, 5,6% и 2% пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, препарат в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП, соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1,6% и 0,2% пациентов, получавших дозы 200 мг, 150 мг и плацебо, соответственно. Данные в популяции пациентов, получавших препарат в монотерапии, были сопоставимы с результатами популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП. Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось. Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным. Злока чествени ые новообразован ыя В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1,0 случай на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзарак в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдениями, полученными в популяции пациентов из плацебо- контролируемых исследований.

Признаки и симптомы: имеются ограниченные данные по передозировке препарат. Лечение: специфического лечения не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Одновременное применение препарата с ингибиторами янус- киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (HJI-1R), анти-СО20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата с биологическими БМАРП. Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (СУР) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-бЯа, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов. Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентрации, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости. Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, оральные контрацептивы или статины), так как сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYPP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

С осторожностью: у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения; у пациентов с ВИЧ-инфекцией; у пациентов с повышенным риском развития перфорации желудочно- кишечного тракта; у пациентов пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов). Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3-х месяцев после ее окончания. Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре. Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб в грудное молоко или подвергается ли системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgGl в небольших количествах могут экскретироваться в грудное молоко, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба. Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов. В период лечения препаратом следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения у пациентов: с хронической или рецидивирующей инфекцией; с серьезными или оппортунистическими инфекциямив анамнезе; с ВИЧ-инфекцией; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам. Следует прервать лечение препаратом, если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции. Пациент, у которого в период лечения препаратом развилась инфекция, должен незамедлительно пройти полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему должна быть назначена адекватная антибактериальная терапия с последующим тщательным наблюдением. У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат, были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении препарата были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или глюкокортикостероиды, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции. До начала лечения препаратом у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения препаратом провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения препаратом. При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным. При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции. При лечении препаратом отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзарак у пациентов с АЧН < 2 х 10^9/л. У пациентов со снижением АЧН <0,5 х 10^9/л лечение препаратом следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом и далее - в зависимости от клинических показаний. При изменении дозы препарата следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата. В клинических исследованиях при лечении препаратом отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с количеством тромбоцитов < 150 х 10^3/мкл. При снижении количества тромбоцитов < 50 х 10^3/мкл терапию препаратом следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний. При лечении препаратом отмечалась более высокая частота повышения активности «печеночных» ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности «печеночных» ферментов наблюдалось при применении препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) > 1,5 х ВГН. При повышении активности АЛТ > 5 х ВГН терапию препаратом следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее - каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом, затем - примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией. В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация желудочно-кишечного тракта, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы желудочно-кишечного тракта или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры. Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приемом препарата. Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата следует прекратить немедленно. Препарат не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу. Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом Кевзарак не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат. Перед началом лечения рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии. Не следует применять препарат у детей в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены). Ввиду отсутствия исследований на совместимость, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Препарат не оказывает или оказывает на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

При температуре от 2°С до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать. При извлечении из холодильника препарат должен храниться при температуре не выше 25°С и быть использован в течение 14 дней. Хранить в недоступном для детей месте