Фармакодинамика: Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Розувастатин действует на печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, которые усиливают захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает концентрацию общего ХС, триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, ЛПНП, ХС-неЛПВП, аполипопротеина В (АпоВ) и повышает концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (АпоА-1), а также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1. После начала терапии розувастатином терапевтический эффект появляется в течение одной недели, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме препарата. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией II а и II b типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ЛПНП около 4,8 ммоль/л) при применении розувастатина в дозе 10 мг концентрация ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, отмечалась положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования суточной дозы до 40 мг в сутки (12 недель терапии) концентрация ЛПНП снизилась на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто снижение концентрации ЛПНП менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ЛПНП составило 22 %. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации TГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении концентрации ЛПВП. У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10 % за период более 10 лет) со средней концентрацией ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий (ТКИМ), розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12-ти сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо со скоростью -0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал (СI): от -0.0196 до - 0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Применение у детей: Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого проводилась терапия розувастатином в течение 12 недель (176 пациентов, 97 - мужского пола, 79 - женского пола) с последующим 40-недельным открытым периодом титрования дозы розувастатина (173 пациента, 96 - мужского пола и 77 - женского пола). В это исследование включались пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V стадия по шкале Таннера), в том числе пациенты женского пола с менархе >1 года назад, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применялся розувастатин в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг или плацебо в течение 12 недель, затем всем пациентам проводилась терапия розувастатином в течение 40 недель (открытая фаза). На фоне применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг было отмечено снижение концентрации ЛПНП на 38,3 %, 44,6 %, 50,0 % соответственно по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. На момент завершения 40-недельной фазы исследования с титрованием дозы до максимальной дозы 20 мг в сутки в зависимости от целевых значений концентрации ЛПНП, 70 пациентов из 173 (40,5 %) достигли целевых значений ЛПНП (<2,8 ммоль/л). Через 52 недели лечения в рамках исследования не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или процессы полового созревания. Численность популяции исследования была недостаточной для выявления редких побочных эффектов.
Кроме того, применение розувастатина изучалось в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы препарата, в котором приняло участие 198 пациентов детского возраста с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 пациентов мужского пола, 110 - женского пола, II-V стадия по шкале Таннера). Начальная доза розувастатина составляла 5 мг один раз в сутки. У пациентов в возрасте от 6 до 9 лет (п = 64) допускалось титрование дозы до 10 мг в сутки, у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (п = 134) - до 20 мг в сутки. После терапии розувастатином в течение 24 месяцев среднее снижение концентрации ЛПНП в плазме крови, оцененное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходная концентрация 236 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 133 мг/дл), -45 % (исходная концентрация 234 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 124 мг/дл) и -35 % (исходная концентрация 241 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 153 мг/дл) у пациентов в возрасте от 6 до <10 лет, от 10 до <14 лет и от 14 до <18 лет соответственно. Применение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также позволило достичь статистически значимых различий в средних значениях от исходного уровня следующих показателей: ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Направленность этих изменений соответствовала улучшению показателей липидного обмена, которое сохранялось в течение 2 лет. Не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, ИМТ или процессы полового созревания детей после 24 месяцев лечения.
Фармакокинетика. Абсорбция: Максимальная концентрация (Сmах) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ~20 %. Распределение:
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Метаболизм:
Биотрансформации подвергается ограниченное количество розувастатина (приблизительно 10 %). Метаболизм розувастатина в незначительной степени связан с изоферментами системы цитохрома Р450. Изофермент СYР2С9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты СYР2С19, СYРЗА4 и СYР2И6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение:
Приблизительно 90 % от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. В неизмененном виде почками выводится около 5 % введенной дозы препарата. Период полувыведения (Т1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью. Линейность:
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После многократного ежедневного приема препарата изменений фармакокинетических параметров не происходит. Генетический полиморфизм: Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRР (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и АВСG2 (ВСRР) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (АUС - площадь под кривой «концентрация - время») розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLСO1В1 с.521ТТ и АВСG2 с.421СС. Рутинное проведение генотипирования не рекомендуется, однако, если известно, что у пациента имеются вышеуказанные генетические полиморфизмы, следует применять меньшую дозу розувастатина. Возраст и половая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.
У детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией было проведено 2 фармакокинетических исследования розувастатина (внутрь в виде таблеток), в которые включались пациенты в возрасте 10-17 лет или 6-17 лет (214 пациентов). По результатам исследования было выявлено, что экспозиция розувастатина у детей ниже, чем у взрослых пациентов, либо соответствует показателям, отмечаемым у взрослых. Экспозиция розувастатина была предсказуемой и соответствовала применяемой дозе в течение всего 2-летнего периода исследования. Фармакологические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы АUС и Сmах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы; у пациентов-индусов показано увеличение медианы АUС и Сmах приблизительно в 1,3 раза. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной и негроидной рас. Почечная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (7 и менее баллов по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина. Однако у 2-х пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение Т1/2, приблизительно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с 9 баллами и выше по шкале Чайлд-Пью отсутствует.