Фаумакодинамика: Механизм действия: Рокурония бромид - быстродействующий, недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, обладающий всеми фармакологическими эффектами (курареподобными), характерными для данного класса препаратов. Он блокирует н- холинорецепторы скелетных мышц и препятствует деполяризующему действию
ацетилхолина. Антагонистами этого действия являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы типа неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида и пиридостигмина бромида. Фармакодинамические эффекты: ED90 (доза, необходимая для подавления на 90 % сократительной реакции мышцы большого пальца руки в ответ на стимуляцию локтевого нерва) при внутривенной общей анестезии составляет примерно 0,3 мг/кг рокурония бромида. ED95 у младенцев ниже, чем у взрослых и детей (0,25; 0,35 и 0,40 мг/кг, соответственно).
Клиническая продолжительность действия (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 25 % от контрольного уровня) при дозе 0,6 мг/кг рокурония бромида составляет 30-40 минут. Общая продолжительность (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 90 % от контрольного уровня) составляет 50 минут. Среднее время спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц от 25 % до 75 % от контрольного уровня (индекс восстановления) после болюсной дозы 0,6 мг/кг рокурония бромида равно 14 минутам. При более низких дозах 0,3 - 0,45 мг/кг рокурония бромида (1-1,5 х ED90) начало действия наступает позже и продолжительность действия короче. При высоких дозах (2 мг/кг) рокурония бромида клиническая продолжительность составляет 110 минут. Интубация трахеи при проведении плановой анестезии: в течение 60 секунд после внутривенного введения 0,6 мг/кг рокурония бромида (2 х ED90 при внутривенной общей анестезии) практически у всех пациентов достигаются адекватные условия для интубации, а у 80% из них условия для интубации расцениваются как отличные. Общее расслабление скелетной мускулатуры, адекватное для любых хирургических вмешательств, развивается в течение 2 минут. После введения 0,45 мг/кг рокурония бромида, приемлемые условия для интубации создаются через 90 секунд.
Быстрая последовательная индукция анестезии: при быстрой последовательной индукции анестезии с применением пропофола или фентанила/тиопентала натрия адекватные условия для интубации достигаются через 60 секунд у 93 % и 96 % пациентов, соответственно, после введения 1,0 мг/кг рокурония бромида. Из них, у 70 % пациентов они оцениваются как отличные. Клиническая продолжительность действия рокурония бромида при этой дозе составляет около 1 часа, после чего нервно-мышечная проводимость может быть восстановлена. После введения дозы 0,6 мг/кг рокурония бромида адекватные условия для интубации достигаются через 60 секунд у 81 % и 75 % пациентов при проведении быстрой последовательной индукции анестезии с пропофолом или фентанилом/тиопенталом натрия, соответственно.
Дети: среднее время начала действия у младенцев и детей при интубационной дозе, равной 0,6 мг/кг рокурония бромида, несколько короче, чем у взрослых. Сравнение между различными возрастными группами показало, что среднее время начала действия у новорожденных и подростков (1 минута) несколько дольше, чем у младенцев (28 дней-3 месяца), детей 3-23 месяцев и детей 2-11 лет (0,4. 0,6 и 0.8 минут соответственно).
У детей по сравнению с младенцами и взрослыми продолжительность действия и время восстановления нервно-мышечной проводимости могут быть короче. Сравнение между различными возрастными группами показало, что среднее время восстановления Тз у новорожденных и младенцев более длинное (56,7 и 60.7 минут соответственно), чем у детей 3-23 месяцев, детей 2-11 лет и подростков 11-17 лет (45,4, 37,6 и 42,9 минут соответственно).
Среднее (стандартное отклонение) время начала и клиническая продолжительность действия после введения 0,6 мг/кг рокурония бромида в качестве начальной интубационной дозы* в ходе (поддерживающей) анестезии севофлураном/ закисью азота (динитрогена оксидом) и изофлураном/закнсыо азота (динитрогена оксидом) у детей: возраст - время до максимальной блокады, мин - время до восстановления Т3, мин: Новорожденные (0-27 дней), n =10 - 0,98 (0,62) - 56,69 (37,04) n=9; 28 дней - 3 месяца n=11, 0,44 (0,19) n=10 - 60,71 (16,52) n=11;
3 месяца - 23 месяца n=30 - 0,59 (0,27) n=28 - 45,46(12,94) n=27;
2 лет - 11 лет, n=34 - 0,84 (0,29) n=34 - 37,58 (11,82);
подростки (11 лет - 17 лет), n=31 - 0,98 (0,38) - 42,90(15,83) n=30.
Продолжительность действия поддерживающих доз (0,15 мг/кг) рокурония бромида может быть несколько больше у пациентов пожилого возраста и у пациентов с заболеваниями печени и/или почек (примерно 20 минут) при использовании анестезии энфлураном или изофлураном, чем у пациентов без нарушения функций экскреторных органов при внутривенной анестезии (приблизительно 13 минут). При многократном введении поддерживающих доз на рекомендованном уровне кумулятивный эффект (прогрессивное увеличение продолжительности действия) не наблюдался.
После непрерывной инфузии рокурония бромида в отделении интенсивной терапии время восстановления train-of-four (TOF) - отношения (соотношение величин четвертого и первого ответов мышцы на четырехразрядную (TOF) стимуляцию) до 0,7 зависит от уровня блокады в конце инфузии. После непрерывной инфузии в течение 20 часов или более среднее время (диапазон) между повторным появлением Т2 (второго ответа мышцы) в ответ на TOF стимуляцию и восстановлением TOF-отношения до 0,7 приблизительно составляет 0,8 до 12,5 часов у пациентов без полиорганной недостаточности и 1,2 - 25,5 часов у пациентов с полиорганной недостаточностью.
У пациентов, которым планируется проведение операции на сердце, наиболее частыми эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемыми во время развития максимального блока после введения 0,6-0,9 мг/кг рокурония бромида, являются слабое и клинически невыраженное увеличение частоты сердечных сокращений - до 9 % и увеличение частоты сердечных сокращений - до 9 % и увеличение среднего артериального давления - до 16 % от контрольных уровней.
Введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостегмина метилсульфат, пиридостигмина бромид или эдрофония хлорид) при повторном появлении Т2 или при первых признаках клинического восстановления приводит к восстановлению нервно- мышечной проводимости после блока, вызванного действием рокурония бромида.
Фармакокинетика: После внутривенного введения однократной болюсной дозы рокурония бромида изменение его концентрации в плазме крови проходит три экспоненциальные фразы. У здоровых взрослых людей средний период полувыведения (95 % доверительный интервал) составляет 73 (66-80) минуты, (кажущийся) объем распределения в равновесных условиях составляет 203 (193-214) мл/кг. Плазменный клиренс составляет 3,7 (3,5-3,9) мл/кг/мин.
В контролируемых исследованиях показано, что плазменный клиренс у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек замедлен, однако в большинстве исследований наблюдаемые различия не достигали статистической значимости. Период полувыведения у пациентов с заболеваниями печени возрастает в среднем на 30 минут, клиренс снижается на 1 мл/кг/мин.
При введении рокурония бромида в виде непрерывной инфузии для облегчения проведения искусственной вентиляции легких в течение 20 часов или более, его средний период полувыведения и средний (кажущийся) объем распределения в равновесном состоянии увеличиваются. В контролируемых клинических исследованиях была установлена выраженная межиндивидуальная вариабельность показателей, связанная с характером и степенью выраженности (поли)органной недостаточности и индивидуальными особенностями пациента. У пациентов с полиорганной недостаточнстью (± SD) средний период полувыведения составлял 21,5 (± 3,3) часа, (кажущийся) объем распределения в равновесном состоянии - 1,5 (± 0.8) л/кг и плазменный клиренс - 2,1 (± 0,8) мл/кг/мин.
Рокурония бромид выводится с мочой и желчью. Экскреция с мочой достигается 40 % в течение 12-24 часов. После инъекции меченого радиоактивным изотопом рокурония бромида, его экскреция составила в среднем 47 % с мочой и 43 % с калом в течение 9 дней. Приблизительно 50 % препарата выводится в неизменном виде.
Фармакокинетику рокурония бромида у детей (n=146) в возрасте от 0 до 17 лет изучали с помощью популяционного анализа объединенных фармакокинетических данных из двух клинических исследований с применением севофлурана (индукция) и изофлурана/динитрогена оксида (поддержание анестезии). Показано, что все фармакокинетические параметры линейно пропорциональны массе тела (схожий клиренс, л/кг/ч). Объем распределения (л/кг) и терминальный период полувыведения (ч) снижается с возрастом.
ФК-параметры (среднее [SDJ) рокурония бромида у детей при применении севофлурана и закиси азота (динитрогена оксида) (индукция) и изофлурана/ закиси азота (динитрогена оксида) (поддержание анестезии): выведение, л/кг/ч - объем распределения, л/кг - первый ответ/2бета (ч): новорожденные (0-27 дней) - 0,31 (0,07) - 0,42 (0,06) - 1,1 (0,2); 28 дней - 2 месяца - 0,30 (0,08) - 0,31 (0,03) - 0,9 (0,3); 3-23 месяца - 0,33 (0,10) - 0,23 (0,03) - 0,8 (0,2); 2-11 лет - 0,35 (0,09) - 0,18 (0,02) - 0,7 (0,2); 11-17 лет - 0,29 (0,14) - 0,18 (0,02) - 0,8 (0,3).