Инструкция по применению Мабтера раствор для инъекций 1400мг/11.7мл

1 мл препарата содержит: действующее вещество: ритуксимаб - 120 мг; вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) - 2000 ЕД, L-гистидин - 0,53 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 3,46 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат - 79,22 мг, L-метионин - 1,49 мг, полисорбат 80 - 0,60 мг, вода для инъекций до 1 мл. 1 флакон содержит 1400 мг ритуксимаба.

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом, после внутривенного введения первой дозы препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий». Неходжкинская лимфома: фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов. Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию. CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Подкожно. Перед применением препарата следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту. Препарат Мабтера, раствор для подкожного введения, 1400 мг предназначен только для терапии неходжкинской лимфомы. Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для в/в введения! Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы. Препарат в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов. Подкожные инъекции препарата в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и дозировке 1400 мг проводят приблизительно в течение 5 минут. В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции. Препарат в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места. Премедикация и профилактические средства: перед каждым применением препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. Режим дозирования: первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий»! Риск развития инфузионных реакций и/или реакций, связанных с введением препарата, наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Применение ритуксимаба/ препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в первом цикле терапии позволяет контролировать инфузионные реакции и/или реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии. Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять только во втором и/или последующих циклах терапии! Первое введение: лекарственная форма "концентрат для приготовления раствора для инфузий": первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера (375 мг/м2) необходимо вводить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий». Для в/в введения следует использовать ритуксимаб/препарат Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий». Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие введения: лекарственная форма «раствор для подкожного введения»: пациенты, которые не смогли получить полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», в последующих циклах должны продолжать получать ритуксимаб/препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор, пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера в/в. Пациенты, получившие полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения. Фолликулярная неходжкинская лимфома: комбинированная терапия: рекомендуется в комбинации с химиотерапией в качестве индукционной терапии у ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой: 1 цикл ритуксимаба/препарата Мабтера в/в в дозе 375 мг/м2 + </= 7 циклов препарата Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела; в 1-ый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, если это применимо. Поддерживающая терапия: у ранее нелеченных пациентов после ответа на индукционную терапию рекомендуется введение препарата п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, 1 раз в 2 месяца (начинать спустя 2 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии), не более 2 лет (12 введений). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой после ответа на индукционную терапию рекомендуется введение препарата п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, 1 раз в 3 месяца (начинать спустя 3 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии), не более 2 лет (8 введений). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. Диффузная В-крупнокчеточная неходжкинская лимфома: препарат следует использовать в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 1 цикл ритуксимаба/препарата Мабтера в/в в дозе 375 мг/м2 в комбинации с CHOP + 7 циклов препарат Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела; в 1-ый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии CHOP. Безопасность и эффективность препарата не были установлены при терапии диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в сочетании с другими схемами химиотерапии. Коррекция дозы в ходе терапии: не рекомендуется снижать дозу препарата. Если препарат применяется в комбинации с химиотерапией, применяются стандартные схемы снижения дозы химиотерапевтических препаратов. Дозирование в особых случаях: детский возраст: безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Пожилой возраст: у пациентов >/= 65 лет коррекции дозы не требуется. Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц: следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для подкожного введения препарата Мабтера. После забора раствора в шприц препарат Мабтера, раствор для подкожного введения 1400 мг/11,7 мл, физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете. Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48ч при температуре от 2 до 8°С или 8ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете - при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе. Острые тяжелые инфекционные заболевания. Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания.

Фармакодинамика: ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. При применении препарата возможно развитие иммунного ответа. Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) на антитела к ритуксимабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к ритуксимабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Полученные данные показывают, что после подкожного (п/к) введения препарата в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» образование антител к ритуксимабу (антихимерные антитела) сравнимо с наблюдавшимся после внутривенного (в/в) введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий». При п/к введении препарата в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентам с неходжкинской лимфомой частота образования/повышения антител к ритуксимабу в результате терапии была низкой и сходной с таковой при в/в введении (2% против 1,9%, соответственно). Частота образования/повышения антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе (rHuPH20) при п/к введении препарата в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентам с неходжкинской лимфомой составила 15% по сравнению с 8% при в/в введении. Ни у одного из этих пациентов не обнаружено нейтрализующих антител. Общая доля пациентов с наличием антител к rHuPH20 в целом не менялась в течение периода последующего наблюдения. Клиническое значение образования антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после терапии препаратом в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» неизвестно. Наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 не оказывало влияния на безопасность или эффективность препарата при исследовании. Фармакокинетика: неходжкинская лимфома: у пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препаратом в лекарственной форме для в/в введения, во время поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом в лекарственной форме для в/в введения в дозе 375 мг/м2, медиана максимальной концентрации (Cmax) ритуксимаба в сыворотке крови при последующем применении препарата в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг по схеме каждые 2 месяца составила 201 мкг/мл, при введении каждые 3 месяца - 189 мкг/мл. Медиана времени достижения максимальной концентрации (tmax) - 3 дня. У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой во время 7 цикла индукционной терапии, включавшей один цикл препарата в лекарственной форме для в/в введения в дозе 375 мг/м2 при дальнейшем применении препарата в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг по схеме каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией, среднее геометрическое значение Сmax - 236,82 мкг/мл (коэффициент вариации 29,41%). По данным популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность после п/к инъекции препарата в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» - 71%. Распределение: у пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препаратом в лекарственной форме для в/в введения, во время 2 цикла поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом в лекарственной форме для в/в введения в дозе 375 мг/м2, средние геометрические значения минимальной концентрации (Ctrough) ритуксимаба в сыворотке крови при дальнейшем применении препарата в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400мг по схеме 1 раз каждые 2 месяца и 1 раз каждые 3 месяца составили 32,2 и 12,1мкг/мл, соответственно. Средние геометрические значения площади под кривой «концентрация-время» в пределах интервала дозирования t (AUCt) составили 5430 и 5320 мкг х день/мл. У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой при применении препарата в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг по схеме каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией в цикле 7 (к 8 циклу) индукционной терапии, включавшей один цикл препарата для в/в введения в дозе 375 мг/м2, средняя геометрическая Ctrough составила 134,6 мкг/мл, AUCt - 3778,9 мкг х день/мл. Медиана конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 29,7 дня. При увеличении площади поверхности тела показатели, характеризующие клиренс и объем распределения, повышаются. Антитела к препарату не оказывают клинически значимого влияния на клиренс. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов: пожилой возраст: с возрастом повышается центральный объем распределения и уменьшается константа скорости всасывания (у пациентов старше 60 лет), при этом возраст не влияет на экспозицию ритуксимаба. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Резюме профиля безопасности: в ходе программы разработки профиль безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме для п/к введения был сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, за исключением местных реакций со стороны кожи. При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто. В клиническом исследовании препарата у пациентов с неходжкинской лимфомой у до 20% пациентов регистрировались местные реакции со стороны кожи. Чаще всего местные реакции со стороны кожи включали эритему (13%), боль (7%), отечность (4%). В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого отмечалась местная реакция со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь), возникшая после первого п/к введения препарата Мабтера. Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера в лекарственной форме для п/к введения чаще всего возникали при первом п/к введении препарата (цикл 2) и следующим за ним вторым, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями. Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера в лекарственной форме для п/к введения в клинических исследованиях не наблюдалось. Мабтера в лекарственной форме для п/к введения: риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для п/к введения, оценивали в двух клинических исследованиях: у пациентов с фолликулярной лимфомой в рамках индукционной и поддерживающей терапий и у пациентов в рамках только поддерживающей терапии. В первом клиническом исследовании тяжелые реакции, связанные с введением препарата (>/=3 степени тяжести), были зарегистрированы у двух пациентов (2%) после п/к введения препарата и включали сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3 степени тяжести. В другом исследовании тяжелые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы. Мабтера в лекарственной форме для в/в введения: опыт применения препарата при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии, либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Мабтера, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1 % после применения восьмой дозы препарата Мабтера. Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились в ходе клинических исследований приблизительно у 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30- 50% пациентов с хроническим лимфолейкозом. Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы . Сообщалось о других серьезных нежелательных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML). Данные по частоте возникновения нежелательных реакций, отмеченных при применении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены ниже. Частоту возникновения нежелательных реакций определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - <1/10); нечасто (>/=1/1000 - <1/100); редко (>/=1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Для нежелательных реакций, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна». Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших препарат Мабтера в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией. Инфекции и инвазии (класс систем органов по словарю MedDRA): очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит; часто - сепсис, пневмония, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, опоясывающий герпес, инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит, синусит, гепатит В; редко - серьезные вирусные инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечасто - нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко - транзиторное повышение сывороточных уровней lgM3; частота неизвестна - отсроченная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции, ангионевротический отек; часто - гиперчувствительность; редко - анафилаксия; очень редко - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, сывороточная болезнь; частота неизвестна - связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия. Нарушения психики: нечасто - депрессия, нервозность. Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога; нечасто - дисгевзия; очень редко - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва; частота неизвестна - невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение слезоотделения, конъюктивит; очень редко - потеря зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия, нарушение со стороны сердца; нечасто - недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия; редко - тяжелые нарушения со стороны сердца; очень редко - сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления; очень редко - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - бронхоспазм, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит; нечасто - бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; редко - интерстициальная болезнь легких; очень редко - дыхательная недостаточность; частота неизвестна - инфильтрация легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле; нечасто - увеличение живота; очень редко - перфорация желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь, алопеция; часто - крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, заболевание со стороны кожи; очень редко - тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто - боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, утомляемость, озноб, полиорганная недостаточность; нечасто - боль в месте инъекции. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG). Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии препаратом Мабтера о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами; гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: в клинических исследованиях более чем у 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали «приливы», ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Отмечались с меньшей или неизвестной частотой обострения имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей препарат Мабтера. Инфекции: препарат Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии препаратом Мабтера. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в качестве монотерапии. При терапии препаратом Мабтера наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2- летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии препаратом Мабтера отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и вирус простого герпеса), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи PML с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. При назначении препарата Мабтера по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными). Нежелательные реакции со стороны системы крови: в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1,1% пациентов и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1,7% пациентов. С более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степени тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степени тяжести) в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет. Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не различалась между группами терапии. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R-CHOP (ритуксимаб + циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) по сравнению с 79% по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); нейтропения (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP(циклофосфамид, винкристин, преднизолон); 97% по схеме R-CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера. В исследованиях применения препарата Мабтера у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с ним симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца. Нежелательные реакции со стороны сердца и сосудов: побочные эффекты со стороны сердца и сосудов были отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии препарата в лекарственной форме для в/в введения наблюдались нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердца и сосудов 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии препаратом Мабтера. Нарушения со стороны сердца (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные и возникали у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. Нарушения со стороны дыхательной системы: сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом. Нарушения со стороны нервной системы: во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдромa обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: при терапии неходжкинской лимфомы препаратом Мабтера у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера применялся в комбинации с химиотерапией. Концентрация IgG: в клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом Мабтера при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей препарат Мабтера в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Особые категории пациентов - монотерапия препаратом Мабтера: пожилой возраст (>/=65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет). Высокая опухолевая нагрузка: у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота нежелательных реакций любой степени тяжести была сходной в обеих группах. Повторная терапия: доля пациентов, у которых отмечали нежелательные реакции во время повторных курсов терапии препаратом Мабтера, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали нежелательные реакции при проведении первоначальной терапии (нежелательные реакции любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).

Зарегистрированы 3 эпизода случайной передозировки при в/в введении дозы 2780 мг препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения», не сопровождавшиеся какими-либо последствиями. В случае передозировки препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» или медицинской ошибки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера), номер серии и дозировку. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера. Терапия препаратом Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Реакции, связанные с введением препарата: к реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, которые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера. При применении препарата Мабтера наблюдалось развитие реакций, связанных с введением препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» местные реакции со стороны кожи (в том числе реакции в месте введения) в большинстве случаев были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой-либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. Некоторые реакции возникали более чем через 24 часа после введения препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения». Первое введение ритуксимаба/препарата Мабтера следует проводить в виде в/в инфузии (лекарственная форма «концентрат для приготовления раствора для инфузий»), что позволяет эффективно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор, пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера в/в. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения. Перед каждым применением препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. После п/к инъекции препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения. Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера вне зависимости от времени их возникновения. В период пострегистрационного применения препарата Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о летальных инфузионных реакциях. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин -2ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера. К характерным симптомам относятся явления со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также, в некоторых случаях, быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Побочное действие со стороны легких: гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию препарата Мабтера следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики. Синдром быстрого лизиса опухоли: Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой внутривенной инфузии препарата Мабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), пациенты с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл. Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы: в процессе применения препарата Мабтера требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до применения препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства. Контроль форменных элементов крови: хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции: препарат Мабтера не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией. Гепатит В: при назначении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию. Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов для скрининга включает определение статуса HBsAg и НВсАЬ, в соответствии с местными рекомендациями могут быть добавлены и другие маркеры. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML): при применении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога. Кожные реакции: зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем. Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в применения (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в применения (при сравнении с титром антител до лечения). Особые группы пациентов: применение у пациентов детского возраста. Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста не установлены. При применении препарата Мабтера у пациентов детского возраста наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны. Применение у пациентов пожилого возраста: безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов пожилого возраста не установлены. Применение у пациентов с нарушением функции почек: безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов с нарушением функции почек не установлены. Применение у пациентов с нарушением функции печени: безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов с нарушением функции печени не установлены. При п/к введении препарата Мабтера могут использоваться полипропиленовые или поликарбонатные шприцы, двухконцевые и инъекционные иглы из нержавеющей стали в силу совместимости материала с препаратом. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Мабтера и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: препарат Мабтера не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: фертильность: доклинических исследований фертильности не проводилось. Контрацепция: в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Беременность: иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера женщинам во время беременности не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали препарат Мабтера во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не следует назначать беременным женщинам. Грудное вскармливание: иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат Мабтера не следует применять в период грудного вскармливания.

Хранить при температуре 2-8 °С, в защищенном от света месте, не замораживать, в недоступном для детей месте.