Опыт применения препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов: резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией. Наиболее часто наблюдаемыми HP у пациентов, получавших препарат Мабтера, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы препарата Мабтера. Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30- 55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований. Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные HP: инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML). Данные по частоте возникновения HP, отмеченных при применении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены ниже. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - <1/10); нечасто (>/=1/1000 - <1/100); редко (>/=1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Для HP, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна». HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших препарат Мабтера в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией: инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит; часто – сепсис, пневмония, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, опоясывающий герпес, инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит, синусит, гепатит В; редко – серьезные вирусные инфекции, пневмоцистная пневмония; очень редко – PML. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечасто – нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко – транзиторное повышение сывороточных уровней lgM3; частота неизвестна – поздняя нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции, ангионевротический отек; часто – гиперчувствительность; редко – анафилаксия; очень редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, сывороточная болезнь; частота неизвестна – связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Психические расстройства: нечасто – депрессия, нервозность. Нарушения со стороны нервной системы: часто – парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога; нечасто – дисгевзия; очень редко – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва; частота неизвестна – невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности. Нарушения со стороны органа зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюктивит; очень редко – потеря зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: часто – инфаркт миокарда, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия, нарушение со стороны сердца; нечасто – недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия; редко – тяжелые нарушения со стороны сердца; очень редко – сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления; очень редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит; нечасто – бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; редко – интерстициальная болезнь легких; очень редко – дыхательная недостаточность; частота неизвестна – инфильтрация легких. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле; нечасто – увеличение живота; очень редко – перфорация желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд, сыпь, алопеция; часто – крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, заболевание со стороны кожи; очень редко – тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – почечная недостаточность. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, утомляемость, озноб, полиорганная недостаточность; нечасто – боль в месте инъекции. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение концентрации иммунолобулинов G (lgG). Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии препаратом Мабтера о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия. В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей препарат Мабтера. Описание отдельных нежелательных реакций: инфекции: препарат Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии препаратом Мабтера. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в качестве монотерапии. При терапии препаратом Мабтера наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии препаратом Мабтера отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи PML с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FC. При назначении препарата Мабтера по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными). Нежелательные реакции со стороны системы крови: в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1,1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1,7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степень тяжести). Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R-CHOP по сравнению с 79% по схеме CHOP; 23% по схеме R-FC по сравнению с 12% по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R-CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP, 30% по схеме R-FC по сравнению с 19% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R-FC по сравнению с 1% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 х 10 9/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 х 10 9/л по истечении 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме препарат Мабтера в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC. В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 или 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии препаратом Мабтера. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R-FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% в группе FC). Нарушения со стороны дыхательной системы: сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом. Нарушения со стороны нервной системы: во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CFIOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% в группе FC). У пациентов, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/cиндpoмa обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: при терапии неходжкинской лимфомы препаратом Мабтера у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера применялся в комбинации с химиотерапией. Концентрация IgG: в клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом Мабтера при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей препарат Мабтера в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года). При применении препарата Мабтера у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Особые категории пациентов - монотерапия препаратом Мабтера: пожилой возраст (>/=65 лет): частота и степень тяжести всех HP и HP 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет). Высокая опухолевая нагрузка: у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота HP 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота HP любой степени тяжести была сходной в обеих группах. Повторная терапия: доля пациентов, у которых отмечали HP во время повторных курсов терапии препаратом Мабтера, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали HP при проведении первоначальной терапии (HP любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести). Особые категории пациентов - комбинированная терапия препаратом Мабтера: пожилой возраст (>/=65 лет): частота HP со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения. Опыт применения препарата Мабтера при терапии распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста: резюме профиля безопасности: проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без препарата Мабтера у пациентов детского возраста (>/=6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали препарат Мабтера и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с препаратом Мабтера или включенным в несравнительную часть исследования, вводили препарат Мабтера в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий препарата Мабтера (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидационной терапии по схеме LMB). Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов детского возраста (>/=6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление препарата Мабтера к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией. Не было выявлено никаких специфических для пациентов детского возраста нежелательных реакций, и текущий список нежелательных реакций для взрослых онкологических пациентов применим к детской популяции с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Опыт применения препарата при ревматоидном артрите: резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении препарата Мабтера, отражает ожидаемый профиль HP, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата. Пациенты получали 2 инфузии препарата Мабтера в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10-25 мг/неделя). Инфузии препарата Мабтера проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней. HP приведены ниже. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - <1/10); нечасто (>/=1/1000 - <1/100); редко (>/=1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся HP при применении препарата Мабтера. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях: общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивица, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема; нечасто – бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Нарушения метаболизма и питания: часто – гиперхолестеринемия. Психические расстройства: часто – депрессия, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – парестезии, мигрень, головокружение, ишиас. Нарушения со стороны сердца: редко – стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; очень редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – артралгия/костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение концентрации иммуноглобулинов М (IgM); часто – снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG). Повторная терапия: профиль HP при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех HP была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения препарата Мабтера и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: самыми частыми HP после терапии препаратом Мабтера в клинических исследованиях были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения препарата Мабтера. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций. Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения. В исследовании для оценки безопасности более быстрой инфузии препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом, пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии препарата Мабтера в течение 2 часов. Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось. Инфекции: при терапии препаратом Мабтера общая частота инфекций в клинических исследованиях составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях препарата Мабтера. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения препаратом Мабтера и в контрольных группах. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Сообщалось о случаях развития PML с летальным исходом после применения препарата Мабтера для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Поступали очень редкие сообщение о реактивации вируса гепатита В также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера, регистрировались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивалась с последующими курсами терапии. Нарушения со стороны нервной системы: у пациентов, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения: при терапии препаратом Мабтера сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера. В плацебо-контролируемых периодах клинических исследованиях частота тяжелой нейтропении составила 0,94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии препаратом Мабтера по сравнению с 0,27% (2 пациента из 731) в группе плацебо. Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Отклонения со стороны лабораторных показателей: гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом Мабтера. После снижения концентрации: иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. У пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Мабтера, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулиемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В-лимфоцитов у детей неизвестны. Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите: индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов): в клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию препаратом Мабтера (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии. Ниже приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/=5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения. HP, отмеченные в клиническом исследовании 1 (ритуксимаб n=99) по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): инфекции мочевыводящих путей – 7% (частота); бронхит – 5%; опоясывающий герпес – 5%; назофарингит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения – 7%. Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов: - 5%. Нарушения метаболизма и питания: гиперкалиемия – 5%. Психические расстройства: бессонница: 14%. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение – 10%; тремор – 10%. Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления – 12%; приливы – 5%. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель – 12%; одышка – 11%; носовое кровотечение – 11%; заложенность носа – 6%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 18%; диспепсия – 6%; запор – 5%. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне – 7%. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: мышечные спазмы – 18%; артралгия – 15%; боли в спине – 10%; мышечная слабость – 5%; костно-мышечная боль – 5%; боли в конечностях – 5%. Общие нарушения и реакции в месте введения: периферические отеки – 16%. Лабораторные и инструментальные данные: снижение уровня гемоглобина – 6%. Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера для поддержания ремиссии. HP, отмеченные в клиническом исследовании 2 (ритуксимаб n=57) при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): бронхит – 14%; ринит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка – 9%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 7%. Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия – 9%; гриппоподобное заболевание – 5%; периферические отеки – 5%. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: инфузионные реакции – 12%. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения препаратом Мабтера8 развивались HP, которые привели к отмене терапии. Большинство HP у пациентов в группе лечения препаратом Мабтера были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения препаратом Мабтера не отмечалось. Наиболее часто сообщалось о таких HP, как инфузионные реакции и инфекции. Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение препаратом Мабтера (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых HP не сообщалось. Пациенты детского возраста: 25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения препарат Мабтера применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение препаратом Мабтера). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено. К нежелательным явлениям относили все HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/=10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [ 16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения). Профиль безопасности препарата Мабтера при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые HP, возникающие в течение 24 ч после инфузии препарата Мастера, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию препаратом Мабтера) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Препарат Мабтера применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших препарат Мабтера, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии, 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Мабтера. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек - разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента. Инфекции: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении препарата Мабтера. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения препаратом Мабтера наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести. В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]). При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Злокачественные заболевания: в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2,00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами). В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 149-470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 3-15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%). Явления со стороны нервной системы: сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Реактивация вируса гепатита В: у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом. Гипогаммаглобулинемия: гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера. В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования. В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных. Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны. Нейтропения: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения >/=3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе препарата Мабтера и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной: резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330): профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения препаратом Мабтера (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения препаратом Мабтера, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг препарата Мабтера вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать препарат Мабтера в дозе 1000 мг в/в во время рецидива. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность препарата Мабтера по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение препаратом Мабтера, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели. Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям. Список нежелательных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2: ниже приведены HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой >/=5% при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей >/=2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/= 5%, и считавшиеся связанными с лечением. HP, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии), либо в период пострегистрационного наблюдения: Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьезные вирусные инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто -папиллома кожи. Психические расстройства: очень часто – хроническое депрессивное расстройство; часто – большое депрессивное расстройство, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение. Нарушения со стороны сердца: часто – тахикардия. Желудочно-кишечные нарушения: часто – боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция; часто – зуд, крапивница, нарушение со стороны кожи. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомляемость, астения, пирексия. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции >/=3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии препаратом Мабтера. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией. Инфекции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii). В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о серьезных инфекциях. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб. Отклонения со стороны лабораторных показателей: в клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения препаратом Мабтера после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.