Ритонавир капсулы 100мг

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с 3-х лет в составе комплексной терапии.

Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; тяжёлая печёночная недостаточность; панкреатит; детский возраст до 3-х лет; одновременный прием следующих препаратов - алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), аванафил, сальметерол, блонансерин, фузидиевая кислота; одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифамницина. С осторожностью: гепатит; другие сопутствующие заболевания печени; повышение активности «печеночных» ферментов; умеренная печеночная недостаточность; больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал РR (такие как верапамил или атазанавир); одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом и варденафилом; одновременное применение с аторвастагином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостреоидами (например, флутиказон, будесонид). Применение при беременности и в период грудного вскармливании. Применение препарата во время беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию о возможном лекарственном взаимодействии. При одновременном применении препаратов, которые увеличивают активность СYРЗА (например, фенобарбитала, карбамазепина, дексаметазона, фенитоина, рифампицииа и рифабутина), ожидается увеличение клиренса ритонавира и снижение его плазменных концентраций. Табакокурение ассоциируется со снижением АUС ритонавира на 18%. Ритонавир характеризуется высокой аффинностью к некоторым изоферментам цитохрома Р450 (СYР). В порядке уменьшения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: СYРЗА4 > СУР2D6 > СУР2С9 > СУР2С19 > >СУР2А6, СYР1А2, СYР2Е1. Имеются доказательства того, что ритонавир может индуцировать активность глюкуронозилтрансферазы, изоферментов СYР1А2, СYР2С9 и СYР2С19; таким образом, снижение плазменных концентраций одновременно назначаемых препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе использования ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы этих препаратов. Одновременное применение ритонавира и препаратов, которые мстаболизируется преимущественно при участии СYРЗА, может приводить к увеличению плазменных концентраций другого препарата, что может сопровождаться усилением и увеличением продолжительности его терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении таких препаратов с ритонавиром требуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. При одновременном применении препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии СYРЗА, может потребоваться снижение их дозы. При одновременном применении ритонавира и дизопирамида, мексилетина, нефазодона и флуоксетина были выявлены кардиологические и неврологические побочные явления. Алпразолам: Одновременное применение алпразолама и ритонавира приводит к статистически значимому снижению средних значений Сmах алпразолама (снижение на 16%), но не к статистически значимому снижению средних значений АUС (на 12%). Аналогичным образом, статистически достоверное влияние было выявлено на кривую седативного эффекта, но не на выраженность седации. Ампренавир: Согласно литературным источникам, при одновременном назначении с ритонавиром, возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ - ампренавира. Бозентан: При одновременном применении бозентана и ритонавира наблюдалось увеличение Сmах и АUС бозентана. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Бупропион: Бупропион в основном метаболизируется при участии изофермента СYР2В6. При одновременном применении бупропиона и при повторном применении доз ритонавира ожидается снижение концентраций бупропиона. Буспирон: Буспирон в основном метаболизируется при участии СYРЗА4. При одновременном применении буспирона и препаратов, ингибирующих СYРЗА, таких как ритонавир, ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При одновременном назначении с ритонавиром требуется снижение дозы или применение более низкой дозы буспирона. Кларитромицин: Одновременное назначение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов сопровождается выраженным ингибированием метаболизма кларитромицина. При одновременном назначении с ритонавиром Сmах кларитромицина увеличивается на 31%, Сmax - на 182%, АUС - на 77%. Было выявлено практически полное ингибирование образования 14-[R]-гидроксикларитромицина. В связи с наличием у кларитромицина широкого терапевтического диапазона у пациентов с нормальной функцией почек снижения дозы не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует провести коррекцию дозы следующим образом: у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин прием кларитромицина противопоказан. Кларитромицин не следует назначать одновременно с ритонавиром в дозах, превышающих 1000 мг/сут. Колхицин: При одновременном применении колхицина в сочетании с ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Делавирдин: Делавирдин является ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии СYРЗА. При одновременном назначении используемых в клинической практике доз делавирдина 400 мг три раза в день и ритонавира в дозе 600 мг два раза в день (п=12 ВИЧ- инфицированных пациентов) сообщалось об увеличении равновесных значений Сmах и АUС примерно на 50% и значения Сmax примерно на 75%. На основании сравнения данных был сделан вывод о том, что фармакокинетика делавирдина под влиянием ритонавира не изменяется. При одновременном назначении с делавирдином необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира. Дезипрамин: При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и однократной дозы дезипрамина 100 мг происходит увеличение АUС дезипрамина в среднем на 145%. У пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, необходимо рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы дезипрамина. Диданозин: В фармакокинетическом исследовании было показано, что при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов и диданозина дозе 200 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений Сmах и АUС диданозина на 16% и 13% соответственно. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы диданозина при одновременном применении с ритонавиром не требуется; однако интервал между приемами доз этих двух препаратов должен составлять минимум 2,5 часа для того, чтобы избежать их фармацевтической несовместимости. Дигоксин: Одновременное применение ритонавира (300 мг 2 раза в день) и дигоксина приводит к значимому увеличению уровней дигоксина. При одновременном назначении ритонавира и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль сывороточных концентраций дигоксина. Эфавиренз: У здоровых добровольцев, получающих 500 мг ритонавира два раза в день и эфавиренз в дозе 600 мг один раз в день, равновесные значения АUС эфавиренза увеличивались на 21%. Одновременно наблюдалось увеличение АUС ритонавира на 17%. Фентанил: Так как ритонавир ингибирует изофермент СYРЗА4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные явления (включая угнетение дыхания). Фузидиевая кислота: При одновременном применении ингибиторов вирусных протеаз, включая ритонавир, и фузидиевую кислоту, ожидается увеличение уровня фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ. Одновременное применение ритонавира и фузидиевой кислоты противопоказано. Препараты Зверобоя продырявленного: Пациентам, принимающим ритонавир противопоказано одновременно использовать препараты, содержащие зверобой (Нypericum рerforatum), так как при этом возможно снижение плазменных концентраций ритонавира. Этот эффект предположительно связан с индукцией изофермента СYРЗА4 и может приводить к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру. Индинавир: Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, который осуществляется изоферментом СYРЗА. У здоровых лиц при назначении ритонавира в дозе от 200 до 400 мг два раза в день одновременно с однократной дозой индинавира от 400 до 600 мг наблюдалось увеличение АUС индинавира от 185 до 475%, Сmах - от 21 % до 110% и Сmax - в 11-33 раза по сравнению с этими же значениями, зафиксированными при назначении индинавира в дозе от 400 мг до 600 мг в форме монотерапии. При одновременном применении 400 мг ритонавира и 400 мг индинавира два раза в день во время приема пищи были получены сходные значения АUС, выявлено увеличение значений Сmax в 4 раза и снижение значений Сmах от 50% до 60% по сравнению с аналогичными показателями, полученными при назначении индинавира в дозе 800 мг три раза в день натощак. Одновременное применение ритонавира и индинавира приводит к увеличению сывороточных концентраций индинавира. Данные об эффективности и безопасности данной комбинации препаратов у пациентов ограничены. При применении индинавира в дозах от 800 мг два раза в день в сочетании с ригонавиром может увеличиваться риск нефролитиаза. Рекомендуется адекватная гидратация и контроль за этими пациентами. Кетоконазол: При одновременном применении ритонавира (500 мг каждые 12 часов) и кетоконазола (200 мг в день) наблюдается увеличение средних значений АUС24 и Сmах кетоконазола на 244 % и 55 % соответственно. Средние значения времени полужизни кетоконазола увеличиваются с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения АUС24 и Сmах ритонавира увеличиваются на 18 % и 10 % соответственно. Коррекции дозы ритонавира не требуется; однако кетоконазол в дозе 200 мг/сут и выше следует использовать в комбинации с ритонавиром с осторожностью и, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола. Маравирок: Одновременное применение маравирока с ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с ритонавиром дозировка маравирока должна быть снижена. Нелфинавир: Взаимодействия между ритонавиром и нелфинавиром вероятно связаны как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. При одновременном применении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день наблюдается статистически значимое увеличение концентраций М8 (основного активного метаболита нелфинавира) и небольшое увеличение концентраций нелфинавира. В исследовании с участием 10 пациентов при назначении нелфинавира в дозе 750 мг и ритонавира в дозе 400 мг два раза в день были получены несколько более высокие значения АUС (160%), Сmах (121%) и Сmax (123%) нелфинавира по сравнению с данными для нелфинавира 750 мг три раза в день в при монотерапии. Значение АUС для М8 возросло на 347 %. Ралтегравир: При одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг два раза в день в сочетании с ралтегравиром 400 мг однократно, наблюдалось снижение С12h, АUС и Сmах ралтегравира на 1 %, 16 % и 24 % соответственно. Пероральные контрацептивы и контрацептивные пластыри: Одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и орального контрацептива с фиксированной дозой может привести к снижению средних значений Сmах и AUС на 32% и 40% соответственно. Следует рассмотреть возможности увеличения дозы оральных контрацептивов или контрацептивных пластырей, содержащих этинилэстрадиол, или использование альтернативных методов контрацепции. Рифабутин: В фармакокинетическом исследовании было показано, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина приводит к увеличению значений АUС в 4-35 раз для рифабутина и его активного метаболита 25-О-деанетилрифабутина соответственно. Значение этого взаимодействия было подтверждено в клинических исследованиях. Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на 3/4 по сравнению с обычной дозой, составляющей 300 мг/сут (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может потребоваться и большее снижение дозы. Ривароксабан: Одновременное применение ривароксабана с ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Саквинавир: Ритонавир активно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к значительному увеличению плазменных концентраций этого препарата. После применения комбинированного режима терапии с использованием твердых желатиновых капсул саквинавира (400 мг или 600 мг два раза в день) и ритонавира (400 или 600 мг два раза в день) в течение примерно четырех недель у ВИЧ-инфицированных пациентов значения АUС саквинавира были минимум в 17 раз выше по сравнению со значениями АUС, полученными у пациентов при применении саквинавира в дозе 600 мг три раза в день без ритонавира. Противопоказано одновременно применять саквинавир, ритонавир и рифампицин в связи с риском развития тяжелых гепатотоксических эффектов (которые проявляются увеличением уровней трансаминаз). Глюкокортикостероиды (ГКС): Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида. Совместное применение ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются при участии изофермента СYРЗА4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостреоидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Следует рассмотреть вопрос замены флутиказона пропионата или будесонида, особенно при необходимости долгосрочной терапии. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Аванафил: в клиническом исследовании при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов в сочетании с аванафилом в дозе 50 мг наблюдалось увеличение АUС и Сmах аванафила приблизительно в 13 и 2,4 раза, соответственно. Одновременное применение ритонавира с аванафилом противопоказано. Силденафил: применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные явления. При одновременном применении ритонавира и силденафила ожидается значительное увеличение концентраций силденафила (увеличение АUС в 11 раз), что может приводить к увеличению риска возникновения побочных эффектов, связанных с применением силденафила, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и пролонгированную эрекцию. Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме ритонавира противопоказано. Тадалафил: для лечения эректильной дисфункции тадалафил следует применять с осторожностью. Его доза не должна превышать 10 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений. При одновременном применении ритонавира и тадалафила, в случаях, когда последний используется для лечения легочной артериальной гипертензии, подбор дозы тадалафила должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Варденафил: варденафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений. Сульфаметоксазол / триметоприм: При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и сульфаметоксазона/триметоирима происходит снижение АUС сульфаметоксазона на 20 % и увеличение АUС триметоприма на 20 %. Изменения дозы сульфаметоксазона / триметоприма при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется. Теофиллин: При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и теофиллина происходит снижение АUС теофиллина на 43 %. Может потребоваться увеличение дозы теофиллина. Тразодон: При одновременном применении ритонавира и тразодона может наблюдаться увеличение концентраций тразодона. Наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружения, снижение артериального давления и обморок. С осторожностью следует применять тразодон одновременно с ингибитором изофермента СYРЗА4, таким как ритонавир, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы тразодона. Противоопухолевые средства (дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин). При одновременном применении с ритонавиром возможно увеличение сывороточных концентраций этих препаратов, что может приводить к увеличению частоты развития побочных явлений. Вориконазол: При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений АUС вориконазола в среднем на 82 %; таким образом, одновременное назначение этих препаратов противопоказано. Варфарин: В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг 2 раза в день) оказывало различное влияние на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений АUС S-варфарина не были статистически достоверными, однако иод влиянием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При одновременном назначении ритонавира было выявлено снижение АUС менее активного R-энантиомера варфарина в среднем на 33%. Связанное с этими изменениями влияние ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале одновременного применения ритонавира и варфарина показано проведение частого мониторинга МНО (международного нормализованного отношения). Зидовудин: При одновременном назначении ритонавира в дозе 300 мг каждые 6 часов и зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов происходит снижение значений Сmах и АUС зидовудина соответственно на 27% и 25%. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы зидовудина при одновременном применении с ритонавиром не требуется. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина значительно зависит от изофермента СYРЗА4, таким образом, совместное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном применении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом СYРЗА4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Антагонисты альфа1- адренорецепторов. Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором изофермента СYРЗА4, и алфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2 раза в день), следует ожидать значительного увеличения концентрации алфузозина. Поэтому алфузозин противопоказано применять вместе с ритонавиром. Ингибиторы вирусных протеаз ВИЧ: Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В и С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен. Резистентность / перекрестная резистентность: Возможности перекрестной резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ изучены не до конца. Таким образом, остается неизвестным, какой эффект терапия ритонавиром может оказать на активность одновременно или последовательно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ. Возможно значительное (трехкратное и более) повышение АUС при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), аванафил, силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон, колхицин, бозентан, дазатиниб, нилотиниб. Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение АUС при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, дизопирамид, мексилетин, кларитромицин, клоназепам, этоксуксимид, амитриптилин, кламипрамин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, тримипрамин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, дронабинол, ондансетрон, метопролол, пенбутолол, пиндолол, тимолол, этопозид, паклитаксел, винбластин, винкритин, маравирок, розувастатин, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем, преднизон, дексфенфлурамин. Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение или понижение АUС при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: диклофенак, фторбипрофен, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лозартан, ирогуанил, лансопразол, омепразол, пропранолол, циклофосфамид, изофосфамид, глимепирид, глипизид, глибурид, толбутамид. Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для нижеперечисленных препаратов: (LААМ), набуметон, сулиндак, токаинид, фенобарбитал, доксепин, флувоксамин, прохлорпиразин, прометазин, доксазозин, празозин, теразозин, этионамид, албендазол, хлорохин, метронидазол, примахин, пириметамин, триметрексат, бетаксолол, даунорубицин, доксорубицин, метисергид, пентоксифиллин, невирапин, гемфиброзил, метилфенидат. Возможно понижение АUС при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: кодеин, гидроморфон, меперидин, морфин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, теофиллин, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, бупропион, дифеноксилат, лоперамид, метоклопрамид, атовакон, клофибрат, клозапин, лоразепам, оксазепам, пропофол, темазепам, этинилэстрадиол.