Ритонавир-ФС таблетки 100мг

Лечение ВИЧ-1 инфекции (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата. Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ. Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата у пациентов с некомпенсированным заболеванием печени. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 3 лет. В исследованиях in vitro и in vivo было установлено, что ритонавир является мощным ингибитором метаболических реакций, опосредуемых СYРЗА и СYРD6. Ниже перечислены лекарственные препараты, применение которых одновременно с ритонавиром противопоказано. Если не указано иное, то эти противопоказания основаны на ингибирующем действии ритонавира на метаболизм одновременно применяемых лекарственных препаратов. Ингибирующее действие сопровождается повышением уровня системной экспозиции и риска развития клинически значимых побочных эффектов указанных лекарственных препаратов. Модулирующее действие ритонавира на активность ферментов зависит от дозы. Противопоказания к применению некоторых лекарственных препаратов одновременно ритонавиром более актуальны для ритонавира в качестве антиретровирусного препарата, а не фармакокинетического усилителя (например, для рифабутина и вориконазола): Антагонисты альфа1- адренорецепторов: Алфузозин. Повышение концентрации алфузозина в плазме, что связано с риском гипотонии высокой степени тяжести (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Обезболивающие препараты: Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышение концентрации норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Возрастает риск тяжелого угнетения дыхания, гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений, свойственных этим препаратам. Антиангинальные препараты: Ранолазин. Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Противоопухолевые препараты: Венетоклакс. Повышение концентрации венетоклакса в плазме крови. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы титрования дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме. Увеличивается риск развития серьезных и/или опасных для жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Апалутамид. Апалутамид является умеренным/сильным индуктором изофермента СYРЗА4, что может привести к снижению эффекта ритонавира и потенциальной. потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, в том числе судорогам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антиаритмические препараты: Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышение концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови. При этом возрастает риск аритмии и других серьезных нежелательных явлений, свойственных этим препаратам Антибиотики: Фузидовая кислота. Повышение концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. Противогрибковые препараты: Вориконазол. Применение ритонавира (400 мг 2 раза в сутки и более) одновременно с вориконазолом противопоказано в связи со снижением концентрации вориконазола в плазме крови и возможным снижением его терапевтического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») Антигистаминные препараты: Астемизол, терфенадин. Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Возрастает риск развития серьезных аритмий. Противоподагрические препараты: Колхицин. Возможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антимикобактериальные препараты: Рифабутин. Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки) в качестве антиретровирусного препарата одновременно с рифабутином противопоказано в связи с повышением концентрации рифабутина в сыворотке крови и риском развития нежелательных реакций, включая увеит (см. раздел «Особые указания»). Рекомендации по применению ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя одновременно с рифабутином приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Антипсихотики/нейролептики: Луразидон. Повышение концентрации луразидона в плазме крови может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Клозапин, пимозид.Повышение концентрации клозанина и пимозида в плазме крови. Возрастает риск развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных побочных эффектов этих препаратов. Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Производные алкалоидов спорыньи: Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ: Цизаприд. Повышение концентрации цизаприда в плазме крови. Возрастает риск развития серьезных аритмий. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: Ловастатин, симвастатин. Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови, что ведет к повышению риска миопатий, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов: Ломитапид. Повышение концентрации ломитапида в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа: Аванафил. Повышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).Силденафил. Противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови. Возрастает вероятность развития нежелательных явлений, связанных с применением силденафила, включая гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению силденафила у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделах «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» Варденафил. Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Седативные и снотворные препараты: Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, предназначенные для приема внутрь мидазолам и триазолам. Повышение концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, предназначенных для приема внутрь мидазолама и триазолама в плазме крови. Возрастает риск избыточной сонливости и угнетения дыхания. Особые указания по мидазоламу, вводимому парентерально, ! см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Снижение уровня ритонавира. Растительные лекарственные препараты: Зверобой. Применение растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), одновременно с ритонавиром противопоказано в связи с риском снижения концентрации ритонавира в плазме и ослабления его клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). С осторожностью. Гепатит; другие сопутствующие заболевания печени; повышение активности «печеночных» ферментов; печеночная недостаточность средней степени тяжести; тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя); пациенты с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал РR (такие как верапамил или атазанавир); совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фосампренавиром (дозы ритонавира выше, чем 100 мг 2 раза в сутки), агазанавиром, индинавиром (800 мг 2 раза в сутки совместно с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки), ривароксабаном, ворапаксаром, салметеролом, риоцигуатом, симепревиром, флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном, глекапревиром/пибрентасвиром. Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): афатинибом, церитинибом. тразодоном, алпразоламом, дигоксином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), мидазоламом (при парентеральном применении), аторвастатином, розувастатином, кетоконазолом. Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): бедаквилином, абемациклибом. Применение при беременности и в период грудною вскармливании. Беременность. Большое количество беременных женщин (6100 случаев рождения живого ребенка) получали ритонавир во время беременности; из них в 2800 случаях рождения живого ребенка женщины получали препарат в первом триместре. В большинстве это случаи применения ритонавира в составе комбинированной терапии и в нетерапевтических дозах, то есть в более низких дозах в качестве фармакокинетического усилителя для других ИП. Эти данные показывают отсутствие повышения частоты пороков развития относительно частоты, зарегистрированной системами мониторинга пороков развития в популяции. Результаты исследований у животных указывают на наличие репродуктивной токсичности. В исследованиях на животных регистрировались случаи эмбриофеталыюй токсичности препарата у крыс (ранняя резорбция костной ткани, снижение массы тела плода, задержка оссификации и другие отклонения в развитии) происходила при дозах, применяемых у беременных крыс 75 мг/кг/сут (средняя концентрация в плазме крови 45 мкгхч/мл). Также наблюдалось незначительное увеличение заболеваемости крипторхизмом у крыс при дозах 35 мг/кг/сут (34 мкг х ч/мл). В исследованиях на животных регистрировались случаи эмбриофеталыюй токсичности препарата у кроликов (резорбция костной ткани, уменьшение численности помета и уменьшение массы тела плода) происходила при дозах, принимаемых беременными кроликами 110 мг/кг/сут (34 мкг х ч/мл). В связи с тем, что исследования репродуктивной функции животных не всегда можно экстраполировать на людей, ритонавир при беременности возможно принимать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Существуют ограниченные литературные данные о выделении ритонавира с грудным молоком. Отсутствует информация о влиянии ритонавира на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии препарата на выработку молока. Ввиду потенциального риска передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательным младенцам и развития вирусной резистентности у ВИЧ-положительных младенцев, а также серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание ВИЧ- инфицированными женщинами противопоказано. Фертильность. Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных неблагоприятного влияния ритонавира на фертильность не отмечалось.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата. Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (СYР) и ингибирует окисление в следующем порядке: СYРЗА4 > СYР2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно СYРЗА, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к усилению или продлению его терапевтического эффекта и нежелательных явлений. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на СУРЗА4 может снижаться со временем. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина может снижаться со временем. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через СYР1А2, СYР2С8, СYР2С9 и СYР2С19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и. соответственно, устранению или сокращению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами также приведены в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы. Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию ритонавира в крови. Уровень ритонавира в сыворотке крови может снижаться при одновременном применении растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Нypericum реrforatum). Это связано с индуцирующим действием зверобоя на ферменты, метаболизируюшие лекарственные препараты. Растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой, нельзя использовать одновременно с ритонавиром. Если на момент начала лечения ритонавиром пациент уже принимает растительные препараты, содержащие зверобой, необходимо прекратить лечение ими и при необходимости проверить уровень вирусной нагрузки. После прекращения лечения лекарственными препаратами, содержащими зверобой, уровень ритонавира может возрасти. Может потребоваться корректировка дозы ритонавира. Индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой. Уровень ритонавира в сыворотке крови может меняться при одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Лекарственные препараты, на концентрацию которых влияет ритонавир. Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и ингибиторы протеазы. Применяемый одновременно лекарственный препарат. Ампренавир 600 мг каждые 12 ч; ритонавир 100 мг каждые 12 ч, АUС ампренавира увеличивается на 64 %, Сmin в 5 раз. Ритонавир повышает уровень ампренавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА4. В клинических исследованиях подтверждены безопасность и эффективность применения ампренавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Для получения дополнительных сведений об ампренавире см инструкцию по применению. Атазанавир 300 мг каждые 24 ч; ритонавир 100 мг каждые 24 ч, АUС атазанавира увеличивается на 86 %, Cmin увеличивается в 11 раз. Ритонавир повышает уровень атазанавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СУРЗА4. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения атазанавира в дозе 300 мг 1 раз в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ранее леченных пациентов. Дополнительные сведения об атазанавире см. инструкцию по применению. Дарунавир 600 мг однократно; итонавир 100 мг каждые 12 ч, АUС дарунавира увеличивается в 14 раз. Ритонавир повышает уровень дарунавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА. Дарунавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. Применение дарунавира одновременно с ритонавиром в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки изучено не было. Дополнительные сведения о дарунавире см. в соответствующей инструкции ио применению. Фосампренавир 700 мг каждые 12 ч; ритонавира 100 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат ампренавир. АUС ампренавира увеличивается в 2,4 раза, Сmin - в 11 раз. Ритонавир повышает уровень ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА4. Фосампренавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Применение фосампренавира одновременно с дозами ритонавира выше 100 мг 2 раза в сутки изучено не было. Индинавир 800 мг каждые 12 ч; Ритонавир 100 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат индинавир. АUС увеличивается на 178 %, Сmin н/о; Ритонавир АUС увеличивается на 72 %, Сmin н/о. Индинавир 400 мг каждые 12 ч; ритонавир 400 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат индинавир, АUС не изменяется, Сmin в 4 раза; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир АUС не изменяется, Сmin не изменяется. Ритонавир повышает уровень индинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. При применении ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) одновременно с индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) необходимо соблюдать особую осторожность вследствие повышенного риска развития нефролитиаза. Нелфинавир 1250 мг каждые 12 ч; ритонавир 100 мг каждые 12ч. АUС нелфинавира увеличивается на 20 - 39 %, Сmin н/о. Нелфинавир 750 мг однократно, Ритонавир 500 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат нелфинавир, АUС увеличивается на 152 %, Сmin н/о; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир, АUС не изменяется, Сmin не изменяется. Ритонавир повышает уровень нелфинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. Саквинавир 1000 мг каждые 12 ч; Ритонавир 100 мг каждые 12ч, оцениваемый лекарственный препарат саквинавир, АUС увеличивается в 15 раз, Смин в 5 раз; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир, АUС не изменяется, Смин не изменяется. Саквинавир 400 мг каждые 12 ч,; итонавир 400 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат саквинавир, АUС увеличивается в 17 раз, Сmin н/о; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир, АUС не изменяется, Сmin не изменяется. Ритонавир повышает уровень саквинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА4. Саквинавир необходимо использовать только в комбинации с ритонавиром. При применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки одновременно с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки уровень системного воздействия саквинавира на протяжении 24 ч сходен с соответствующим уровнем при применении саквинавира по 1200 мг 3 раза в сутки без ритонавира или превышает его. В клиническом исследовании взаимодействия рифампицина (600 мг 1 раз в сутки.) и саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) у здоровых добровольцев наблюдались случаи тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности с повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз относительно верхней границы нормы спустя 1-5 дней сопутствующего применения. Таким образом, комбинацию саквинавира и ритонавира не следуез использовать одновременно с рифампицином в связи с риском тяжелой гепатотоксичности. Типранавир 500 мг каждые 12 ч; ритонавир 200мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат типранавир, АUС увеличивается в 11 раз, Сmin увеличивается в 29 раз; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир, АUС увеличивается на 40 %, Сmin н/о. Ритонавир повышает уровень типранавира в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА. Типранавир необходимо использовать одновременно с низкими дозами ритонавира с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. При этом ритонавир не следует использовать в дозах менее 200 мг 2 раза в сутки, поскольку это может повлиять на эффективность комбинации. Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и антиретровирусные препараты, отличные от ингибиторов протеазы. Одновременно применяемый лекарственный препарат: Диданозин. Доза одновременно применяемого лекарственного препарата 200 мг каждые 12 ч, доза ритонавира 600 мг каждые 12 ч/через 2ч, АUС уменьшается на 13 %, Сmin не изменяется. Поскольку ритонавир необходимо принимать во время еды, а диданозин - натощак, эти препараты необходимо принимать с интервалом в 2,5 ч. Корректировка доз не требуется. Делавирдин 400 мг каждые 8 ч; ритонавир 600 мг каждые 12 ч, оцениваемый лекарственный препарат делавирдин, АUС не изменяется, Сmin не изменяется; оцениваемый лекарственный препарат ритонавир, АUС увеличивается на 50%, Сmin - на 75 %. Сравнение с ранее полученными данными показало, что ритонавир не влияет на фармакокинетику делавирдина. При применении ритонавира в комбинации с делавирдином может потребоваться снижение дозы ритонавира. Эфавиренз 600 мг каждые 24 ч; ритонавир 500 мг каждые 12 ч. АUС эфавиренза увеличивается на 21 %, АUС ритонавира увеличивается на 17%. При применении эфавиренза одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты и парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня печеночных ферментов). Маравирок 100 мг каждые 12 ч; ритонавир 100 мг каждые 12 ч, АUС увеличивается на 161 %, Cmin - на 28 %. Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови вследствие ингибирования СYРЗА. Маравирок можно использовать одновременно с ритонавиром с целью повышения уровня экспозиции. Дополнительные сведения о маравироке см. в соответствующей инструкции по применению. Невирапин 200 мг каждые 12 ч; ритонавир 600 каждые 12 ч, невирапин - АUС не изменяется, Сmin не изменяется; ритонавир - АUС не изменяется, Сmin не изменяется. Применение ритонавира одновременно с невирапином не сопровождается клинически значимым изменением фармакокинетики препаратов. Ралтегравир 400 мг однократно, ритонавир 100 мг каждые 12 ч. АUС ралтегравира снижается на 16 %, Сmin - на 1 %. Применение ритонавира одновременно с ралтегравиром ведет к незначительному снижению уровня ралтегравира. Зидовудин 200 мг каждые 8 ч, ритонавир 300 мг каждые 6 ч. АUС зидовудина снижается на 25 %, Cmin н/о. Ритонавир может ингибировать глюкуронизацию зидовудина, что опровождается незначительным снижением уровня последнего. Корректировка доз не требуется. Влияние ритонавира на одновременно применяемые неантиретровирусные лекарственные препараты. Антагонисты альфа 1-адренорецепторов: Алфузозин. Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации алфузозина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан. Производные амфетамина. Амфетамин. Применение одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата, может вести к ингибированию СYР2D6 и, как следствие, к повышению концентрации в крови амфетамина и его производных. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Обезболивающие препараты: Бупренорфин 16 мг каждые 24 ч, ритонавир 100 мг каждые 12ч. AUC увеличивается на 57 %, Сmin - 77 %. Норбупренорфин 16 мг каждые 24 ч, Ритонавир 100 мг каждые 12ч. AUC увеличивается на 33 %, Сmin - 77 %. Глюкуронидные метаболиты AUC не изменяется, Сmin не изменяется. Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме не сопровождается клинически значимыми изменениями фармакодинамики в группе пациентов, устойчивых к опиоидным анальгетикам. Таким образом, при применении бупренорфина одновременно с ритонавиром корректировка их доз не требуется. При применении ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы и бупренорфином, особые указания по подбору дозы для пациентов из данной группы см. в инструкции для одновременно применяемого ИП. Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифен, в связи с чем он противопоказан. Фентанил. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата ведет к ингибированию СYРЗА4 и, как следствие, повышению концентрации фентанила в плазме крови. При применении фентанила одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (в том числе угнетения дыхания). Метадон 5 мг однократно; ритонавир 500 мг каждые 12ч. AUC метадона снижается на 36 %, Сmin - на 38 %. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать повышенные дозы метадона в связи с индукцией глюкуронизации. Корректировка дозы должна проводиться исходя из клинического ответа на метадон. Морфин. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, уровень морфина может снижаться в связи с индукцией глюкуронизации. Антиангинальные препараты. Ранолазин. Из-за ингибирования СYРЗА ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный прием с ранолазином противопоказан. Антиаритмические препараты. Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан. Дигоксин 0,5 мг однократно в/в, Ритонавир 300 мг каждые 12 ч в теч. 3 дней. AUC увеличивается на 86 %, Сmin н/о. Дигоксин 0,4 мг однократно внутрь, Ритонавир 200 мг каждые 12 ч в теч. 13 дней. AUC увеличивается на 22 %, Сmin не изменяется. Это взаимодействие может быть связано с модифицирующим влиянием ритонавира, используемого в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, на эффлюкс дигоксина, опосредуемый Р-гликопротеином. Степень повышения уровня дигоксина у пациентов, получающих ритонавир, может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия. Противоастматические препараты. Теофиллин 3мг/кг каждые 8 ч; ритонавир 500 каждые 12 ч. AUC теофиллина увеличивается на 43 %, Сmin - на 32 %. При применении одновременно с ритонавиром может потребоваться повышение дозы теофиллина в связи с индукцией СYР1А2. Противоопухолевые препараты. Афатиниб 20 мг однократно; ритонавир 200 мг каждые 12 ч/за 1ч - AUC афатиниба увеличивается на 48 %, Сmin - на 39 %. Афатиниб 40 мг однократно, ритонавир 200 мг каждые 12 ч/одновременно - AUC афатиниба увеличивается на 19 %, Сmin - на 4%. Афатиниб 40 мг однократно; ритонавир 200 мг каждые 12 ч/через 6 ч - AUC афатиниба увеличивается на 11 %, Сmin - на 5%. Концентрация в сыворотке крови может повыситься вследствие ингибирующего действия ритонавира на белок лекарственной устойчивости рака молочной железы (ВСКР) и значимого ингибирования Р-гликопротеина. Степень повышения АUС и Смaх зависит от режима применения ритонавира. При применении афатиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность. Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с афатинибом. Абемациклиб. В связи с ингибированием СYРЗА4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. В случае, если одновременного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с его инструкцией по применению. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба. Церитиниб. При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на СYРЗА и Р- гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность. Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с церитинибом. Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин. При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация этих препаратов в сыворотке крови и, как следствие, может повышаться частота развития нежелательных реакций. Ибрутиниб. При совместном применении с ритонавиром может произойти повышение концентраций препаратов в сыворотке крови. Совместное применение ибрутиниба и ритонавира может усилить действие ибрутиниба, что может привести к серьезному риску развития синдрома лизиса опухоли. Нератиниб. В связи с ингибированием СYРЗА4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности. Венетоклакс. Вследствие ингибирующего действия ритонавира на СYРЗА может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы. У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами СYРЗА. Энкорафениб, ивосидениб. Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и ритонавира может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QТ. Апалутамид. Поскольку апалутамид является умеренным/ сильным индуктором СYРЗА4, это может привести к снижению системного воздействия ритонавира. Кроме того, при одновременном применении апалутамида с ритонавиром концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как судороги. Одновременное применение апалутамида и ритонавира противопоказано. Антикоагулянты. Ривароксабан 10 мг однократно; Ритонавир 600 мг каждые 12ч. AUC ривароксабана увеличивается на 153 %, Сmin на 55 %. Вследствие ингибирования СYРЗА и Р-гликопротеина возрастают уровень ривароксабана в плазме и его фармакодинамические эффекты, что сопровождается повышением риска кровотечений. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендовано. Ворапаксар. При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на СYРЗА. Одновременный прием ворапаксара и ритонавира не рекомендуется. Варфарин 5 мг однократно; ритонавир 400 мг каждые 12 ч, S-энантиомер варфарина 5 мг однократно; Ритонавир 400 мг каждые 12 ч - AUC увеличивается на 9 %, Сmin - на 9%. R-энантиомер варфарина 5 мг однократно; ритонавир 400 мг каждые 12 ч - AUC увеличивается на 33 %, Сmin не изменяется. Вследствие индуцирующего действия ритонавира на СYРIА2 и СYР2С9 снижается уровень R-энантиомера варфарина в плазме, тогда как влияние ритонавира на фармакокинетику S-энантиомера варфарина незначительно. Снижение уровня R-энантиомера варфарина в плазме сопровождается снижением активности антикоагулянтной системы, в связи с чем при применении варфарина одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, рекомендован мониторинг показателей свертываемости. Противосудорожные препараты. Карбамазепин. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует СYРЗА4 и, как следствие, повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови. При применении карбамазепина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует окисление, опосредуемое СYР2С9, и глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию противосудорожных препаратов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг их уровня в сыворотке крови и терапевтических действий. При применении фенитоина одновременно с ритонавиром снижается уровень последнего в сыворотке крови. Антидепрессанты. Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует СYР2D6 и, как следствие, повышает концентрацию имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина и сертралина. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Дезипрамин 100 мг однократно внутрь; Ритонавир 500 мг каждые 12ч. AUC дезипрамина увеличивается на 145 %, Сmin на 22 %. Величины АUС и Смах 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 % соответственно. При применении одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендуется использовать сниженные дозы дезипрамина. Тразодон 50 мг однократно; ритонавир 200 мг каждые 12ч. AUC тразодона увеличивается в 2,4 раза, Сmin на 34 %. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, наблюдалось повышение частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом тразодона. Использовать комбинацию тразодона и ритонавира следует с осторожностью: начинать лечение тразодоном нужно с минимальной дозы и проводить мониторинг клинического ответа и переносимости. Противоподагрические препараты. Колхицин. При применении колхицина одновременно ритонавиром концентрация колхицина может повышаться. При применении колхицина одновременно с ритонавиром (ингибитор СYРЗА4 и Р-гликопротеина) у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени сообщалось об угрожающих жизни лекарственных взаимодействиях, приведших к смертельному исходу. Антигистаминные препараты. Астемизол, терфенадин. Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан. Фексофенадин. Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, влияет на эффлюкс фексофенадина, опосредуемый Р-гликопротеином, что сопровождается повышением концентрации фексофенадина. Повышенный уровень фексофенадина может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия. Лоратадин. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует СYРЗА и, как следствие, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. При применении лоратадина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Антибактериальные препараты. Фузидовая кислота. Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови, в связи с чем он противопоказан. Рифабутин 150 мг /сут; ритонавир 500 мг каждые 12 ч - AUC рифабутина увеличивается в 4 раза, Сmin в 2,5 раза. 25-О-дезацетиловый метаболит рифабутина 150 мг /сут.; ритонавир 500 мг каждые 12 ч - AUC рифабутина увеличивается в 38 раз, Сmin - в 16 раз. В связи со значительным увеличением АUС рифабутина его применение одновременно с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. При применении отдельных ИП одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по лечению туберкулеза у ВИЧ- инфицированных пациентов. Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин индуцирует метаболизм ритонавира, ограниченные данные указывают на то, что при применении рифампицина одновременно с высокими дозами ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) дополнительное индуцирующее действие рифампицина (дополнительное по отношению к действию ритонавира) незначительно и не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира в рамках высокодозной терапии ритонавиром. Влияние ритонавира на рифампицин не установлено. Вориконазол 200 мг каждые 12 ч; ритонавир 400 мг каждые 12 ч. АUС вориконазола снижается на 82 %, Сmin на 66 %. Вориконазол 200 мг каждые 12 ч; ритонавир 100 мг каждые 12 ч. АUС вориконазола снижается на 39 %, Cmin на 24 %. Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата одновременно с вориконазолом противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола. Применение вориконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превосходит потенциальный риск для пациента. Атовахон. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию атовахона в плазме крови. При применении атовахона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг концентрации первого в сыворотке крови и его терапевтического эффекта. Бедаквилин. Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира в комбинации с ритонавиром наблюдалось увеличение АUС бедаквилина на 22 %. Это можно объяснить действием ритонавира, и при продолжительном сопутствующем применении препаратов может наблюдаться более выраженный эффект. Одновременного применения этих препаратов следует избегать в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с приемом бедаквилина. Тем не менее, если ожидаемая польза применения бедаквилина одновременно с ритонавиром превосходит риск, то оно допускается при соблюдении особых мер предосторожности. К этим мерам предосторожности относятся более частый мониторинг электрокардиограмм и конгроль уровня трансаминаз. Кларитромицин 500 мг каждые 12 ч; ритонавир 200 мг каждые 8 ч. AUC кларитромицина увеличивается на 77%, Сmin на 31 %. 14-гидроксиметаболит кларитромицина 500 мг каждые 12 ч; ритонавир 200 мг каждые 8 ч. AUC кларитромицина снижается на 100 %, Сmin - на 99 %. В связи с широким терапевтическим диапазоном кларитромицина при его применении у пациентов с нормальной функцией почек снижать дозу не требуется. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, кларитромицин следует использовать в дозах не выше 1 г/сут. Кларитромицин следует использовать в сниженных дозах у пациентов с нарушениями функции почек; пациентам с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу следует снизить на 50 %, с клиренсом кретинина менее 30 мл/мин - на 75 %. Деламанид. Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании лекарственного взаимодействия деламанида в дозе 100 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавира и ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки длительностью 14 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение уровня системного воздействия метаболита деламанида DМ-6705 на 30 %. В связи с повышенным риском удлинения интервала QТс под действием DМ- 6705 при необходимости применения деламанида одновременно с ритонавиром рекомендовано очень частое получение ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Эритромицин, итраконазол. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует СYРЗА4 и как следствие, повышает концентрацию эритромицина и итраконазола в плазме крови. При применении эритромицина одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Кетоконазол 200 мг /сут; Ритонавир 500 мг каждые 12 ч. AUC увеличивается в 3,4 раза, Cmin - на 55%. Ритонавир ингибирует метаболические превращения кетоконазола, опосредуемые СYРЗА. В связи с повышенной частотой развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени при применении кетоконазола одновременно с ритонавиром. используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола. Сульфаметоксазол/триметоприм 800 мг/160 мг однократно, Ритонавир 500 мг каждые 12 ч. AUC снижается на 20 %/увеличивается на 20 %, Cmin не изменяется. Корректировка дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время сопутствующего лечения ритонавиром не требуется. Антипсихотики/нейролептики. Клозапин, пимозид. Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации клозапина и пимозида в плазме. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует СYР2D6 и, как следствие, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Луразидон. Ввиду ингибирования СYРЗА ритонавиром предполагается увеличение концентрации луразидона. Совместный прием с луразидоном противопоказан. Кветиапин. В связи с ингибирующим действием ритонавира на СYРЗА предполагается увеличение концентрации кветиапина. Применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано, поскольку это может привести к повышенному токсическому действию кветиапина. Бета2-адреномиметики (длительного действия). Салметерол. В связи с ингибирующим действием ритонавира на СYРЗА4 ожидается выраженное повышение концентрации одновременно применяемого салметерола в плазме крови. В связи с этим одновременное применение данных препаратов не рекомендовано. Блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует СYРЗА4 и, как следствие, повышает концентрацию антагонистов кальциевых каналов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Антагонисты эндотелиновых рецепторов. Бозентан. Применение бозентана одновременно с ритонавиром сопровождается повышением максимальной концентрации бозентана в плазме (Смax) и площади под фармакокинетической кривой бозентана в равновесном состоянии (АUС). Риоцигуат. При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на СYРЗА и Р-гликопротеин. Одновременный прием риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется. Производные алкалоидов спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, поскольку может вести к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме. Стимуляторы моторики ЖКТ. Цизаприд. Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации цизаприда в плазме. Антагонисты рецепторов ГнРГ. Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром можез увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования СYРЗА и Р- гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса - суицидальные мысли и повышение уровней печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым / умеренным индуктором СYРЗА, который может уменьшать системное воздействие ритонавира. Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС. Глекапревир/пибрентасвир. В связи с ингибированием Р-гликопротеина, ВСRР и ОАТР1В ритонавиром концентрации в сыворотке могут увеличиваться.