Ранолазин является субстратом цитохрома СYРЗА4.
Одновременное применение с ингибиторами изофермента СYРЗА4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение противопоказано: Мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает АUС ранолазина в 3,0-3,9 раз. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента СYРЗА4.
Одновременное применение с осторожностью: Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4. Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента СYРЗА4, вызывает в зависимости от дозы повышение средних равновесных концентраций ранолазина в плазме крови в 1,5-2,4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. Индукторы изофермента СYРЗA4. Не следует начинать прием ранолазина пациентам, принимающим индукторы изофермента СYРЗА4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.
Ингибиторы изофермента СYР2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом СYР2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СYР2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента СYР2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента СYР2D6 может привести к повышению АUС ранолазина приблизительно на 62 %.
Ингибиторы/субстраты Р-gр (Р-гликопротеин). Ранолазин является субстратом Р-gр. Ингибиторы Р-gр (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих ингибиторы Р-gр, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором Р-gр и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов Р-gр. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью Р-gр, может быть увеличено.
Субстраты изофермента СYР2D6. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYР2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента СYР2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента СYР2В6. Потенциал к ингибированию изофермента СYР2В6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента СYР2В6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность. Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином. Субстраты изофермента СYРЗА4. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYРЗА4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента СYРЗА4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента СYРЗА4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус). Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от
изофермента СYРЗА4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки. Аторвастатин. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и АUС аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmах и АUС метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35 %. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента СYРЗА4 (ловастатин), может потребоваться коррекция дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента СYРЗА4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус). Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ). При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QТс, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).